ANTIBIOTICO RESISTENZA

    Enciclopedia Italiana - VII Appendice (2006)

di Alessandra Micozzi, Pietro Martino

Antibiotico resistenza

La resistenza dei batteri agli antibiotici è in progressivo incremento in tutto il mondo, a dimostrazione della capacità di adattamento dei microrganismi a diverse condizioni ambientali attraverso lo sviluppo o l'acquisizione di meccanismi che conferiscono loro questa proprietà nei confronti di tutte le classi di antibiotici. L'a. r. rappresenta uno dei maggiori problemi della sanità mondiale: inizialmente ha interessato in modo prevalente i microrganismi responsabili delle infezioni nosocomiali, cioè delle infezioni che si sviluppano nei pazienti ricoverati in ospedale, ma la diffusione di ceppi batterici antibiotico-resistenti in comunità è un fenomeno sempre più evidente e preoccupante. L'emergenza dell'a. r. porta gravi conseguenze, causando un aumento della mortalità e generando un importante incremento dei costi della sanità per degenze più prolungate, un numero maggiore di ricoveri, ricorso a terapie con antibiotici più tossici e più costosi. La causa principale dell'aumento dell'a. r. è l'uso degli antibiotici stessi, poiché l'incremento di batteri resistenti è generalmente correlato alla somministrazione di antibiotici, sia in comunità sia in ospedale.

La necessità di utilizzare antibiotici è molto cresciuta soprattutto nei Paesi industrializzati, come conseguenza dei grandi progressi della medicina. Questa comporta infatti tecniche chirurgiche più invasive, l'aumento di pazienti sottoposti a trapianti d'organo, dei portatori di corpi estranei (per es., protesi, cateteri vascolari) e di quelli ricoverati nelle unità di cure intensive; a questi pazienti, considerati pazienti ad alto rischio, si aggiungono i pazienti immunocompromessi, che sono particolarmente predisposti a sviluppare complicanze infettive opportunistiche: questa popolazione è notevolmente aumentata sia perché sono emerse nuove patologie (come, per es., l'AIDS), sia perché le strategie terapeutiche adottate in molte condizioni morbose favoriscono lo stato di immunodepressione (per es., individui che soffrono di malattie oncologiche sottoposti a chemioterapie aggressive sopravvivono più a lungo, ma sono esposti a ogni tipo di infezione per la grave e prolungata immunodepressione strettamente legata ai farmaci antiblastici e ai corticosteroidi).

Dati questi presupposti, la possibilità di contenere l'incremento del fenomeno dell'a. r. è strettamente legata al raggiungimento di una corretta gestione della terapia antibiotica attraverso interventi che ne controllino importanti aspetti quali la scelta dell'antibiotico, la durata del trattamento, l'adeguatezza dei dosaggi, la distinzione tra uso di antibiotici in terapia e uso in profilassi, la restrizione della prescrizione di determinate classi di antibiotici maggiormente coinvolte nel fenomeno dell'a. r. (per es., le cefalosporine), l'istituzione o il rafforzamento di sistemi di sorveglianza su scala nazionale e internazionale. La diffusa resistenza batterica a tutte le classi di antibiotici e la considerazione della stretta correlazione tra la presenza di resistenza batterica e il successo di una terapia antibiotica rendono la determinazione della sensibilità di un microrganismo nei confronti di un agente antimicrobico un esame fondamentale per la corretta gestione clinica di un'infezione, confermando in tal modo il ruolo fondamentale del laboratorio di microbiologia.

L'a. r. è correlata a diversi meccanismi biologici che vengono messi in atto dai batteri per contrastare l'azione della molecola antibiotica; sulla base del meccanismo biologico coinvolto è stata definita una classificazione in principali gruppi di resistenza: 1) presenza all'interno del batterio di un enzima in grado di inattivare l'antibiotico; 2) presenza di un enzima batterico alternativo all'enzima inibito dall'antibiotico; 3) mutazione o modificazione dell'obiettivo batterico dell'antibiotico; 4) ridotta possibilità di ingresso dell'antibiotico all'interno del batterio (ridotto uptake); 5) espulsione attiva dell'antibiotico dal batterio (efflux attivo).

I determinanti genetici della resistenza nei confronti di agenti antimicrobici possono essere collocati a livello del cromosoma batterico o nei plasmidi, frammenti di materiale genetico liberi di trasferirsi da un batterio ad altri batteri. L'analisi dei geni di resistenza e della loro distribuzione, resa possibile dalle moderne tecniche di studio del DNA batterico, ha fornito nuove e importantissime informazioni sui diversi meccanismi di resistenza e sulla capacità di diffusione dei geni di resistenza negli ospedali e in comunità fornendo elementi fondamentali per lo studio dell'epidemiologia delle resistenze.

Resistenza agli antibiotici β-lattamici

La penicillina è stato il primo antibiotico β-lattamico; dalla sua introduzione è stata sviluppata una schiera di antibiotici β-lattamici, dalle cefalosporine di prima generazione a quelle di quarta generazione, ai carbapenemici, ai monobattamici, tutte molecole caratterizzate dalla presenza costante dell'anello lattamico nel loro nucleo chimico fondamentale.

La resistenza agli antibiotici β-lattamici è comparsa immediatamente (basti pensare che la resistenza alla penicillina degli stafilococchi è stata osservata subito dopo la sua introduzione nella pratica clinica negli anni Quaranta del 20° sec.). Gli antibiotici β-lattamici agiscono interferendo con la sintesi della parete cellulare batterica poiché si legano agli enzimi batterici coinvolti in questo processo, le PBSs (Penicillin-Binding Proteins), e inibiscono la loro azione. I due principali meccanismi che determinano la resistenza batterica a questa classe di antibiotici sono: 1) la produzione di enzimi in grado di distruggere l'anello β-lattamico, chiamati α-lattamasi; 2) la presenza di enzimi di sintesi della parete batterica alterati e di conseguenza non più inibiti dagli antibiotici. Le β-lattamasi sono enzimi batterici prodotti sia dai batteri gram-positivi sia da quelli gram-negativi; dall'introduzione della penicillina il loro numero è costantemente cresciuto. Esse sono state diversamente classificate sulla base degli elementi biochimici: TEM-1, TEM-2 e SHV-1 sono le più comuni β-lattamasi presenti nelle Enterobatteriaceae; sono semplici penicillinasi e la loro attività può essere inibita da composti come l'acido clavulanico o il tazobactam, in grado di rendere i derivati della penicillina nuovamente attivi. Gli enzimi TEM e SHV possono, tuttavia, facilmente mutare geneticamente, ampliando il loro spettro e determinando quindi resistenza nei confronti delle cefalosporine di terza generazione: l'inattivazione di aztreonam, ceftazidime, ceftriaxone o cefotaxime è considerato indicativo della presenza delle cosiddette β-lattamasi a spettro esteso (ESBL, Extended Spectrum Beta-Lactamases). Sono noti più di cento tipi di β-lattamasi a spettro esteso, la maggioranza in ceppi di Klebsiella pneumoniae, ma è frequente anche in Escherichia coli. Questo tipo di resistenza è mediato da plasmidi ed è quindi altamente trasmissibile: la diffusione di questi geni negli ospedali e in comunità ha determinato gravi epidemie e rischia di compromettere gravemente la possibilità di utilizzare le cefalosporine. Un altro gruppo di β-lattamasi è costituito dalle carbapenemasi, enzimi localizzati nel cromosoma batterico e in grado di inattivare gli antibiotici carbapenemici, come imipenem e meropenem, altamente attivi e molto efficaci nelle infezioni gravi in pazienti ad alto rischio.

L'alterazione degli enzimi di sintesi della parete batterica (PBPs) è il secondo fondamentale meccanismo di resistenza batterica agli antibiotici β-lattamici; in particolare, proprio un'alterata PBP è coinvolta nella meticillino-resistenza degli stafilococchi, sia Staphylococcus aureus sia stafilococchi coagulasi-negativi, entrambi importanti patogeni responsabili di infezioni nosocomiali. La presenza di questa forma di resistenza rende assai difficile il trattamento di infezioni causate da microrganismi che sono generalmente multiresistenti e restano sensibili soltanto a pochi antibiotici come i glicopeptidi vancomicina e teicoplanina oppure a nuovi antibiotici come quinupristina/dalfopristina e linezolid.

Resistenza agli aminoglicosidi

L'azione degli aminoglicosidi si esplica all'interno della cellula batterica dove questi antibiotici interferiscono con la sintesi proteica, legandosi ai ribosomi. I più importanti aminoglicosidi sono gentamicina, amikacina, tobramicina e streptomicina, con ampio spettro d'azione, attivi nei confronti sia dei batteri gram-positivi sia dei gram-negativi. Il principale meccanismo di resistenza agli aminoglicosidi è rappresentato dalla loro inattivazione mediante la produzione da parte dei batteri di enzimi appartenenti a tre diverse classi a seconda del tipo di modificazione responsabile dell'inattivazione. La resistenza agli aminoglicosidi, osservata sia nei batteri gram-positivi sia nei gram-negativi, è molto diffusa e ha un'importante rilevanza clinica.

Resistenza ai fluorchinoloni

L'azione antibatterica dei fluorchinoloni è intracellulare: essi inibiscono l'attività di alcuni enzimi batterici citoplasmatici, le topoisomerasi, determinando una rapida morte della cellula batterica. Il principale meccanismo di resistenza batterica a questa classe di antibiotici è l'alterazione dell'obiettivo enzimatico determinato da una mutazione genetica. In particolare sono modificati i siti di legame tra fluorchinolone e DNA-girasi (obiettivo primario nei microrganismi gram-negativi) e tra fluorchinolone e topoisomerasi IV (in Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae). Sono stati identificati anche altri meccanismi di resistenza batterica ai fluorchinoloni: il ridotto ingresso dell'antibiotico all'interno della cellula per modificazioni della parete batterica (soprattutto nei batteri gram-negativi), l'aumentata espulsione dell'antibiotico per attivazione di altri sistemi di efflusso (meccanismo di resistenza ai fluorchinoloni in Staphylococcus aureus e in alcuni ceppi di Escherichia coli).

Resistenza ai glicopeptidi

I glicopeptidi vancomicina e teicoplanina sono attivi nei confronti dei batteri gram-positivi poiché inibiscono la sintesi della parete cellulare bloccando le reazioni di polimerizzazione del peptidoglicano (fondamentale costituente della parete batterica dei gram-positivi) attraverso un'interazione con i suoi precursori. L'attività dei glicopeptidi nei confronti dei batteri gram-positivi, anche dei ceppi multiresistenti, e in particolare nei confronti di stafilococchi resistenti alla meticillina, ha fatto sì che il loro utilizzo sia aumentato parallelamente all'incremento delle infezioni sostenute da questi patogeni, soprattutto le infezioni nosocomiali, con conseguente emergenza di resistenza fra i gram-positivi.

Enterococchi resistenti ai glicopeptidi

In tutto il mondo nei pazienti ospedalizzati le infezioni enterococciche sono in progressivo aumento: un terzo delle batteriemie nosocomiali è causato da enterococchi. L'incidenza di infezioni sostenute da ceppi di enterococco multiresistente, in particolare alla vancomicina, è in rapida crescita e il 20-25% dei ceppi di enterococchi responsabili di infezioni ospedaliere è vancomicino-resistente.

Questo fenomeno è un serio problema per la sanità, non solo perché spesso la maggior parte degli antibiotici a disposizione è inefficace, con conseguente aumento di morbilità e mortalità, ma anche perché i geni della resistenza alla vancomicina possono essere trasferiti ad altre specie microbiche con maggiore virulenza, in particolare Staphylococcus aureus, con conseguenze disastrose. I ceppi di enterococco vancomicino-resistenti appartengono a quattro differenti fenotipi di glicopeptide-resistenza: A, B, C e D. L'origine dei geni di resistenza van non è nota. Il fenotipo vanA è il più frequente: questi geni sono spesso localizzati in un trasposone e quindi trasferibili facilmente ad altre specie enterococciche per coniugazione; si tratta di una resistenza inducibile dall'esposizione ai glicopeptidi. Il fenotipo di resistenza vanB determina resistenza alla vancomicina ma non alla teicoplanina; è anch'esso inducibile e trasferibile. I determinanti della resistenza vanC e vanD sono costitutivi, cioè localizzati nel cromosoma batterico e raramente trasferibili.

Resistenza ai glicopeptidi negli stafilococchi

Fin dalla sua comparsa la resistenza degli stafilococchi ai glicopeptidi si è rivelata un problema di portata mondiale. La prima documentazione di un'infezione da Staphylococcus aureus con ridotta sensibilità alla vancomicina, VISA (Vancomycin-Intermediate Staphylococcus Aureus), si è avuta in Giappone nel 1997; la completa resistenza alla vancomicina in un ceppo di Staphylococcus aureus, VRSA (Vancomycin-Resistant Staphylococcus Aureus), è stata documentata nel 2002 negli Stati Uniti. Gli studi di sorveglianza indicano che esistono due tipi di resistenza ai glicopeptidi, vale a dire: una resistenza omogenea e una eterogenea. La prima è il risultato di un ispessimento della parete cellulare batterica, come si è verificato nel ceppo VISA, o determinata dal trasferimento del gene vanA di enterococco, come nel ceppo VRSA (la principale differenza tra questi due tipi di resistenza omogenea è nella possibilità dei ceppi VRSA, rispetto ai VISA, di trasferire tale resistenza mediante plasmidi). La seconda è caratterizzata dalla presenza di una sottopopolazione mutante di Staphylococcus aureus con resistenza intermedia alla vancomicina (hetero-VISA); l'eteroresistenza è più difficile da individuare attraverso gli abituali esami di laboratorio ed è stata provata la sua diffusione attraverso le mani degli operatori sanitari. Sulla base della loro bassa virulenza, gli stafilococchi coagulasi-negativi sono stati considerati nel passato ceppi contaminanti le colture di laboratorio. In seguito hanno assunto una grande importanza come veri patogeni e anche tra gli stafilococchi coagulasi-negativi è riportata l'emergenza di ceppi con ridotta sensibilità ai glicopeptidi vancomicina e teicoplanina più evidente in alcune specie come Staphylococcus haemolyticus.

Mycobacterium tuberculosis e resistenza

Il trattamento di prima linea della tubercolosi rappresenta un aspetto critico nella sanità pubblica. Lo studio dei meccanismi di a. r. dei micobatteri è particolarmente importante, perché la lenta crescita di Mycobacterium tuberculosis nei terreni di coltura (30-60 giorni) rende difficile ottenere in laboratorio informazioni sulla sensibilità del ceppo in tempi rapidi e le conseguenze cliniche di un inadeguato trattamento di un'infezione tubercolare sono estremamente gravi. Isoniazide e rifampicina sono gli antibiotici cardine della terapia antitubercolare. La resistenza all'isoniazide è stata riportata negli anni Cinquanta del 20° sec., poco dopo la sua introduzione nella pratica clinica: si tratta di una resistenza multifattoriale con un'importante componente genetica, mentre la resistenza alla rifampicina, che agisce interferendo con RNA del micobatterio, è su base molecolare.

Streptococcus pneumoniae e resistenza

Lo Streptococcus pneumoniae è il più importante agente eziologico delle polmoniti comunitarie acquisite al di fuori dell'ospedale. La penicillina, l'eritromicina, i fluorchinoloni sono gli antibiotici di scelta nel trattamento di infezioni da Streptococcus pneumoniae e l'emergenza di infezioni da ceppi resistenti a questi antibiotici rappresenta un rischio sia per il paziente sia per la comunità; conoscere l'epidemiologia delle resistenze attraverso sistemi di sorveglianza nazionali e internazionali è estremamente importante per poter instaurare in tempi adeguati il trattamento antibiotico efficace. In Europa la proporzione di ceppi patogeni di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina è stabilmente intorno al 10%, ma varia a seconda dell'area geografica considerata (nei Paesi scandinavi circa il 10%, in Spagna il 30%); la resistenza all'eritrocina è in progressiva crescita in molti Paesi europei, compresa l'Italia, con una proporzione di ceppi resistenti del 30%-50%. Diversi studi hanno voluto valutare l'effetto dell'uso degli antibiotici sull'a. r. di Streptococcus pneumoniae ed è stata identificata una stretta correlazione tra uso dei macrolidi, soprattutto di quelli dotati di attività prolungata nel tempo, e la selezione di ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti a penicillina ed eritrocina.

L'industria farmaceutica risponde all'aumento dell'a. r. con l'introduzione di nuove molecole antibiotiche, ma il loro uso nella pratica clinica determinerà nuove pressioni selettive e inevitabilmente lo sviluppo di ulteriori resistenze. L'uso prudente degli antibiotici e le misure di prevenzione delle infezioni rappresentano la sola misura efficace nel prevenire o limitare la diffusione dell'antibiotico resistenza.bibliografia

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