ANTIPIRETICI

Enciclopedia Italiana (1929)

ANTIPIRETICI (dal gr. ἀντί "contro" e πυρετός "febbre")

Agostino PALMERINI
Alberico BENEDICENTI

Si dicono antipiretici, od antitermici, quei rimedî che servono ad abbassare la temperatura abnormemente aumentata. Perciò la febbre è il sintomo cui questi farmaci si oppongono. Già da tempo antico troviamo fatta menzione di tali sostanze; così nei libri della collezione ippocratica sono notate molte formule frigefactoriae consistenti in acqua melata, tisane e decotti d'orzo.

L'origine della febbre fu pure oggetto di lunghe discussioni. Quando si credeva che essa fosse prodotta dagli umori peccanti circolanti nell'organismo, si attribuivano agli antipiretici virtù depurative, e lo stesso Cartesio raccomandava ai medici di usare sostanze che modificassero la crasi sanguigna; quando fioriva la medicina spagirica, altro non si vedeva nella febbre se non una fermentazione ed un ribollimento acido e come antitermici si usavano gli alcalini; infine, quando regnava la iatromeccanica e si credeva che la febbre fosse legata ad un aumento di viscosità del sangue, ad un maggiore attrito interno, il Boerhaave proponeva di diluire il sangue con medicamenti appropriati.

Oggi noi sappiamo che la temperatura del corpo si mantiene costante mercé la funzione di determinati centri nervosi che denominiamo centri termoregolatori. Il calore animale si forma nel metabolismo degli organi. Un muscolo, una ghiandola che funzionano producono lavoro, ma sviluppano anche calore. Il Lavoisier, in base alle sue scoperte, pensava che l'ossigeno, combinandosi col sangue nel polmone, originasse quivi il calore animale, ma esso deriva invece dalla vita di tutte le cellule e dai processi di ossidazione che nelle stesse continuamente si svolgono. Alcuni farmaci rallentano questi processi chimici di anabolismo e catabolismo cellulare e con questo meccanismo abbassano la temperatura del corpo. La chinina appartiene a questo gruppo di medicamenti. Altri invece agiscono mettendo in opera quei mezzi che l'organismo ha a sua disposizione per regolare la temperatura. Già nel libro De morbis Ippocrate dice che un vaso pieno d'acqua calda si può raareddare in due modi: o aggiungendovi acqua fredda, o esponendolo al vento gelato: in questo secondo caso il calore si perde per irradiamento. È quanto avviene quando si usano quei medicamenti che dilatano i vasi sanguigni della cute richiamando molto sangue alla periferia del corpo, in modo che esso si raffreddi facilmente. E questa vasodilatazione avviene per opera dei nervi vasomotori in stretta relazione coi centri termoregolatori sopra ricordati. L'antipirina appartiene a questo gruppo d'antitermici. Altri farmaci invece provocano una crisi di sudore, il quale per evaporare sottrae rapidamente calore al corpo. L'aspirina, l'acido salicilico possono mettersi fra questi. Tutti gli antipiretici hanno, più o meno, azione nociva sul cuore e sulla pressione del sangue e debbono quindi essere adoperati con cautela.

Le ricerche di fisiologia sperimentale di Henry Gray Barbour, di Isenschmidt e Schnitzer (1912), se non hanno potuto fissare la sede esatta del centro termoregolatore, lo hanno attribuito a una zona contigua ai nuclei centrali, in vicinanza del tuber cinereum. La prossimità dei centri termoregolatori a quelli sensitivi può essere una delle ragioni per le quali spesso un antipiretico è nello stesso tempo analgesico e anche narcotico.

L'aumento della temperatura, o ipertermia, è uno dei fenomeni più caratteristici e più facili a mettersi in evidenza nel processo febbrile, ma non rappresenta tutta la febbre, nella quale si hanno inoltre importanti alterazioni del ricambio materiale.

È notevole il fatto che, mentre è relativamente facile con gli antipiretici abbassare di più gradi la temperatura di un animale da esperimento febbricitante, è difficile farne variare la temperatura normale, anche solo di qualche decimo di grado. Nella febbre da cause infettive ha moltissima importanza l'eventuale azione specifica che il farmaco ha sul parassita patogeno. Così la quantità di chinino che impedisce il ripetersi di un attacco malarico non ha che un'azione fugace sulla curva febbrile del tifo; la febbre del reumatismo articolare cede ai salicilici, la febbre luetica allo ioduro, ecc.

I farmaci ad azione antipiretica in generale contengono nella loro molecola un nucleo chiuso; dai più semplici, come i derivati del fenolo, agli altri progressivamente più complessi, derivati dall'anilina, dalla idrazina, dal pirazolo, dal nucleo chinoleico, ecc. È molto importante lo studio di questi corpi, mettendo in rapporto le azioni fisiologiche con le diverse strutture chimiche, investigando cioè la loro azione farmacodinamica.

1. Antipiretici del gruppo fenolico. - Dal fenolo ipotermizzante, ma caustico, tossico, convulsivante, per sostituzione di un carbossile a un ossidrile si passa all'acido benzoico che, specialmente come benzoato di soda, è sprovvisto di tossicità.

Partendo dall'acido salicilico, meno attivo e meno tossico del fenolo, si ottiene l'acido acetilsalicilico o aspirina, più tollerata e più attiva dell'acido salicilico; l'etere succinilsalicilico o diaspirina, e la combinazione dell'acido metileneitrico con l'acido salicilico, o novaspirina.

2. Antipiretici del gruppo dell'anilina. - L'anilina, o fenilammina, è ipotermizzante in quanto contiene il nucleo benzenico, ma è ancora più tossica del fenolo perché, oltre al gruppo fenilico, contiene quello amminico; è un veleno convulsivante del sistema nervoso e metaemoglobinizzante del sangue. Ugualmente tossico è l'acetato di anilina che invece, perdendo una molecola di acqua e amidificandosi, dà l'acetanilide, o antifebbrina. Questa sostanza deve essere usata con prudenza, perché, sdoppiandosi lentamente e liberando anilina nell'organismo, può dare sintomi gravissimi di avvelenamento. La metilacetanilide, o esalgina, ha più azione analgesica che non antipiretica; è assai meno tossica della precedente, perché in essa, essendo fissato il gruppo metilico dell'idrogeno amminico, non avviene più la dissociazione che lascia libera l'anilina. Sostituendo nell'acetanilide il radicale acetile (CH3CO) con quello formile (HCO) o con quello benzoile (COC6H5), si ha la fenilformamide, o formanilide, e la benzoilanilina o benzanilide: ambedue sono antipiretici disusati per la loro azione tossica.

Dal punto di vista farmacodinamico sono molto importanti le proprietà che derivano all'anilina dalla fissazione dell'ossidrile fenolico che, rispetto al gruppo NH2, può trovarsi in posizione orto, meta, para: quanto più questi due gruppi sono distanti, tanto minore è la tossicità della sostanza. E dal parammidofenolo, che, per quanto si è detto, è il meno tossico, eterificando con alcool etilico il gruppo fenolico, e amidificandone il gruppo amminico con acido acetico, si ottiene la paracetifenetidina o fenacetina. Questa sostanza ha largo uso in terapia come antipiretico e analgesico. Sostituendo nella fenacetina il radicale acetilico con quello lattilico, si ottiene la fenacetina lattica, o lattofenina, che associa a quella antitermica una spiccata azione ipnagoga.

Dalla fenacetina, sostituendo il radicale etilico con quello salicilico, si ottiene l'etere salicilacetilparammidofenolico, o salofene, che ha proprietà antipiretiche e antinevralgiche.

3. Antipiretici del gruppo dell'idrazina. - L'idrazina comprende nella sua molecola due gruppi ammoniacali ed ha, come questi, proprietà caustiche e convulsivanti; ugualmente tossici sono il derivato metilico ed etilico. Noi sappiamo che l'organismo si difende dall'intossicazione ammoniacale con il processo dell'amidificazione; l'ammoniaca insieme con l'acido carbonico forma il carbonato d'ammonio che, perdendo due molecole di acqua, diviene un corpo non più tossico: la carbodiamide o urea.

Similmente sono attenuate le proprietà tossiche nella semicarbazide, dalla quale deriva la metabenzammidosemmicarbazide o criogenina.

4. Antipiretici derivati dal pirazolo. - Dal nucleo ciclico pentagonale eterogeneo del pirazolo derivano successivamente la pirazolina, il pirazolone e il fenildimetilpirazolone o antipirina.

Se all'antipirina si toglie il gruppo CH3 in posizione 2, o il gruppo C6H5, essa perde le sue proprietà antitermiche. La dimetilamminoantipirina, o piramidone, fra le molte sostanze sperimentate in questa serie, è quella più usata in terapia, invece minore importanza pratica hanno le altre, come la melubrina, nella quale si è tentato di diminuire la tossicità dell'antipirina con la solfoconiugazione; e la novalgina, derivato metilico della precedente.

5. Antipiretici del gruppo del chinino. - Nella formula di costituzione del chinino un gruppo piperidico è legato a un gruppo chinoleico.

Il chinino è un energico veleno protoplasmatico, è dotato di proprietà antipiretiche, ha azione specifica sul parassita malarico. La cinconina, che differisce dal chinino solo per la soppressione del metossile OCH nel nucleo chinoleico, conserva l'azione tossica ma non ha l'azione specifica antimalarica e ha deboli proprietà antipiretiche. Se si sostituisce l'idrogeno della cinconina con un gruppo OH si ottiene la cupreina; questa sostanza è meno tossica della precedente, ha notevoli proprietà battericide e di più ha l'azione sedativa del chinino che è caratteristica del gruppo fenolico.

Nel gruppo piperidico, il passaggio della catena etilenica a catena etilica, per saturazione con l'idrogeno, trasforma il chinino in idrochinina, sostanza anche più attiva della precedente, specialmente nelle tripanosomiasi. La disidrogenazione della catena laterale e la sua trasformazione in funzione acetilenica (− C ≣ CH) dà luogo alla formazione della deidrochinina. Essa conserva una forte azione antipiretica e invece ha una scarsissima azione microbicida, e quindi fa supporre che queste due azioni possano essere, almeno in parte, indipendenti nella molecola del chinino. Ciò è dimostrato anche dal fatto opposto, che si può aumentare l'azione microbicida del chinino lasciandone intatta l'azione antipiretica, come avviene, per alogenazione della catena non satura, nella chinina monobromurata.

Fra gli omologhi superiori dell'idrochinina ha particolare importanza, per la sua attiva azione sugli pneumococchi, l'etilidrocupreina od optochina.

Bibl.: L. Hugounenq, G. Florence, Principes de pharmacodynamie, Parigi 1928.

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