La medicina nucleare

    Universo del Corpo (1998)

di Flaviano Dosio, Gioconda Taddei

La medicina nucleare

La medicina nucleare, che si avvale dell'applicazione di alcuni principi e tecniche della fisica nucleare alla diagnostica e alla terapia di molte importanti patologie, consente di valutare in vivo la funzione di organi e apparati. Cardine della diagnostica in medicina nucleare è la scintigrafia. Essa permette la registrazione dell'immagine di un organo o di un apparato che abbia captato il tracciante radioattivo che, generalmente immesso nell'organismo per via venosa, può essere rappresentato o come isotopo radioattivo di per sé, come lo sono il tecnezio-99m (99mTc) o lo iodio-123 (123I), oppure può essere costituito da una sostanza farmacologicamente inerte a cui è legato uno degli isotopi radioattivi, per es. un derivato difosfonato (MDP) a cui è legato il 99mTc (MDP-99mTc). I vari isotopi radioattivi utilizzati sono emettitori di radiazioni gamma, anche se alcuni di essi possono emetterne di altri tipi (alfa, beta). La caratteristica del tracciante radioattivo è quella di essere captato dall'organo o dall'apparato che deve essere studiato, evidenziandone una particolare funzione o un particolare processo metabolico. La presenza del tracciante radioattivo emittente radiazione gamma viene rivelata mediante un detettore esterno di radioattività, detto gamma-camera. Il segnale prodotto dai raggi emessi dal corpo e captati dalla gamma-camera viene quindi elaborato elettronicamente, allo scopo di ricostruire l'immagine dell'organo. L'immagine che si ottiene, nonostante riproduca la morfologia dell'organo, fornisce prevalentemente informazioni di tipo funzionale. Rispetto alla tiroide, per es., la scintigrafia può informare sull'integrità anatomica della ghiandola, ovvero riguardo a vari tipi di anomalie, come, per es., l'assenza di un lobo o la presenza di lobi ectopici, cioè posti in regioni atipiche del corpo; dal punto di vista morfofunzionale, invece, con questa metodica può essere rivelata la presenza di noduli, più o meno attivi, che appariranno come aree in cui il tracciante è, rispettivamente, più o meno concentrato rispetto al resto della ghiandola. Più in generale si può affermare che, ai fini diagnostici, è necessario conoscere il comportamento normale dei composti radioattivi utilizzati, in quanto l'osservazione di un'alterata distribuzione della radioattività è rivelatrice di malattia. Alla classica scintigrafia planare si sono affiancate, negli anni Settanta, due tecniche tomografiche: la tomografia a emissione di positroni, più conosciuta come PET (Positron emission tomography), e la tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli, o SPET (Single photon emission tomography). Tali metodiche, analogamente alla tomografia a raggi X (TC), permettono di ottenere immagini di distribuzione tridimensionale della radioattività all'interno di una sezione corporea, recuperando così l'informazione in profondità, non ottenibile con la scintigrafia. Esse hanno trovato largo impiego nella clinica, specialmente in neurologia, consentendo una fine analisi a livello dell'attività metabolica del sistema nervoso centrale, e quindi la diagnosi precoce di molte importanti affezioni, come la demenza di Alzheimer o il morbo di Parkinson.

Evoluzione della medicina nucleare

Gli elementi radioattivi naturali, riconosciuti alla fine del secolo scorso e rappresentati dalle famiglie dell'uranio-238 (238U), dell'attinio-235 (235Ac) e del torio-232 (232Th), non si prestano, per le loro caratteristiche chimico-fisiche, all'impiego diagnostico. Soltanto nel 1932, con la scoperta della radioattività artificiale da parte dei coniugi F. e I. Joliot-Curie, è stato possibile dare inizio alla preparazione in laboratorio dei radionuclidi, che hanno aperto la via alla medicina nucleare con la realizzazione, nel 1951, della prima scintigrafia d'organo. Attualmente, gli elementi radioattivi artificiali si ottengono dalla fissione nucleare nei reattori, mentre quelli derivanti dall'irradiazione di nuclei stabili vengono prodotti nei ciclotroni. Con l'avvento della scintigrafia, il modo di estrazione delle informazioni diagnostiche è stato quindi completamente sovvertito, spostando la sorgente radiante dall'esterno (raggi X) all'interno (radionuclidi) del corpo umano. Con le apparecchiature di prima generazione, le immagini erano poco definite dal punto di vista morfologico, e certamente non paragonabili a quelle della radiologia tradizionale; tuttavia, i progressi dell'elettronica e della digitalizzazione, associati ai nuovi radiofarmaci e alle apparecchiature tomografiche di movimento a testa multipla, hanno notevolmente accresciuto la sensibilità del sistema, che rientra oggi a pieno titolo tra le tecniche di imaging. Il futuro della medicina nucleare è in rapporto con lo sviluppo di nuove classi di radiofarmaci, oltre che con i progressi tecnologici di hardware e software, destinati a determinare miglioramenti intrinseci all'immagine. Per es., per la SPET si attendono dalla ricerca nuove classi di composti del radiotecnezio (99mTc), in grado di migliorare la diagnosi cardiologica, cerebrale e oncologica. Per quest'ultimo settore inoltre sono in via di sviluppo nuovi tipi di anticorpi monoclonali, capaci di assicurare una specificità e un'accuratezza diagnostica maggiori di quelle finora raggiunte. Inoltre, per la PET sono in costante fase di evoluzione, per lo studio funzionale metabolico e recettoriale dei principali organi, nuove classi di radiofarmaci dotati di un tempo di dimezzamento (emivita) brevissimo.

Principi tecnici e strumenti

Come si è accennato, la medicina nucleare si avvale dell'uso di traccianti radioattivi che vengono immessi nell'organismo e i cui raggi gamma vengono poi rivelati all'esterno. I raggi gamma sono radiazioni elettromagnetiche di elevatissima frequenza, i cui fotoni hanno energie maggiori di 10 keV; si tratta quindi di raggi della stessa natura di quella dei raggi X, ma usualmente di frequenza più elevata. In generale, i raggi gamma possono essere emessi da nuclei radioattivi, in conseguenza di transizioni tra due livelli energetici nucleari o nelle reazioni tra particelle elementari di alta energia. Per effettuare una qualsiasi indagine scintigrafica sono necessari i radionuclidi e un sistema di rivelazione; la radioattività dei radionuclidi non modifica le loro proprietà chimiche, ma permette la loro rivelazione con appositi strumenti. I radionuclidi utilizzati sono isotopi di vari atomi prodotti dal ciclotrone o dal reattore nucleare. Il primo trasforma un atomo nel suo isotopo mediante un bombardamento di particelle cariche che hanno subito un processo di accelerazione; il secondo realizza in modo controllato la fissione nucleare, cioè la suddivisione di un nucleo 'pesante' in due o più nuclei. Il sistema di rivelazione dei raggi gamma emessi dal corpo in esame è rappresentato dalla gamma-camera a scintillazione, costituita da un cristallo che emette per fluorescenza una radiazione luminosa ogni volta che una radiazione gamma interagisce con esso; gli impulsi luminosi vengono poi elaborati e convertiti in segnali elettrici.

Sistemi di produzione di radioisotopi

Ciclotrone. -  Il ciclotrone, ideato nel 1931 da E.O. Lawrence, è stato inizialmente utilizzato quasi esclusivamente per ricerche di fisica nucleare, e la possibilità di un suo impiego in campo medico è stata presa in considerazione solo in tempi relativamente recenti. Il ciclotrone è un acceleratore circolare nel quale particelle cariche (protoni, deutoni, alfa) vengono accelerate ad alta velocità, nel passaggio attraverso orbite successive, fino a giungere con la massima energia al bersaglio che si vuole bombardare. Se ha sufficiente energia cinetica, la particella carica riesce a penetrare nel nucleo degli atomi del bersaglio, dando luogo a una reazione nucleare. In tal modo, nuclidi stabili vengono resi instabili, cioè capaci di emettere radiazioni durante il loro decadimento. In linea generale, gli isotopi radioattivi comunemente producibili con un ciclotrone possono essere divisi in due categorie: isotopi emittenti positroni e isotopi emittenti fotoni singoli. Per la produzione dei primi sono sufficienti ciclotroni a bassa energia, capaci di accelerare particelle a 15-16 MeV, mentre per la produzione degli isotopi emittenti fotoni singoli sono necessarie macchine a media energia, cioè in grado di accelerare particelle fino a 35-40 MeV.

a) Isotopi emittenti positroni. Una delle applicazioni di maggiori interesse e attualità della medicina nucleare è lo studio delle funzioni e del metabolismo degli organi mediante isotopi radioattivi degli elementi fondamentali della materia: ossigeno, carbonio, azoto, idrogeno. Un isotopo del fluoro (18F) può sostituire l'idrogeno nelle varie molecole senza alterarne le proprietà cinetiche. Questi elementi hanno un'emivita (tempo di dimezzamento) breve (15O, 2 minuti; 13N, 10 minuti; 11C, 20 minuti; 18F, 110 minuti). Ciò comporta l'impossibilità di disporre di questi traccianti attraverso i normali canali commerciali; è necessario quindi che la produzione avvenga nell'ambito dello stesso complesso ospedaliero in cui i traccianti vengono utilizzati o nelle sue immediate vicinanze. La disponibilità di un ciclotrone e di un tomografo PET rende possibile ottenere in vivo, con tecniche non invasive, informazioni sul comportamento metabolico e biochimico di organi e apparati, quali il metabolismo cardiaco degli acidi grassi (11C-palmitato), il metabolismo del glucosio nel cuore e nel cervello (18F-desossiglucosio), la perfusione miocardica (13NH₃, H₂15O) e cerebrale (H₂15O) ecc.

b) Isotopi emittenti fotoni singoli. Un ciclotrone a media energia può produrre, oltre a isotopi emittenti positroni, anche isotopi emittenti un fotone singolo, le cui radiazioni sono rilevabili con la comune gamma-camera: 123I (emivita: 13 ore); 67Ga (emivita: 78 ore); 111In (emivita: 67 ore); 201Tl (emivita: 73 ore); 81mKr (emivita: 13 secondi). Alcuni sono direttamente prodotti dal ciclotrone e utilizzati come tali; ne sono esempi lo 123I e il 201Tl. In altri casi si producono particolari isotopi 'padre', da cui, attraverso l'eluizione di un generatore, si ottengono per decadimento gli isotopi 'figlio'. Questi generatori hanno il notevole vantaggio di rendere disponibili, a distanza dal luogo di produzione, anche gli isotopi a emivita breve: un esempio tipico è il generatore di 81Ru/81mKr.

Reattore nucleare. -  Il reattore nucleare, il cui progenitore fu ideato nel 1942 da E. Fermi, è un sistema in cui si realizza in modo controllato una reazione nucleare di fissione. Il processo di fissione inizia con la cattura di un neutrone da parte del nucleo di un atomo pesante, tipicamente l'235U, che in tal modo si trasforma in 236U. A sua volta, l'236U può dividersi in due elementi, con liberazione di due o tre neutroni e di energia. I due elementi sono denominati 'prodotti di fissione', e a loro volta danno origine a due catene di reazione che contengono diversi isotopi utilizzabili per scopi medici. Nella pratica corrente, per es., lo 131I (emivita: 8 giorni) è ricavato direttamente come prodotto della fissione nucleare, mentre il 99mTc (emivita: 6 ore) è ottenuto per eluizione del generatore di molibdeno-99 (99Mo), elemento radioattivo della fissione. Il generatore è schematicamente costituito da un cilindro contenente una resina a scambio ionico su cui è adsorbito il 99Mo, nuclide padre che, decadendo, si trasforma in 99mTc, nuclide figlio. Il radionuclide figlio viene asportato, al momento dell'uso, mediante il passaggio nel generatore di un solvente che lo separa dalla resina, senza interferire con il legame del 99Mo con la resina stessa, cosicché è possibile ottenere un nuclide di ottima purezza radiochimica.

Sistemi di rilevazione

Gamma-camera. -  La gamma-camera a scintillazione, introdotta da H.O. Anger nel 1958, rappresenta lo strumento di rilevazione normalmente utilizzato nella diagnostica per immagini in medicina nucleare. Le radiazioni gamma (con energia mediamente compresa tra 80 e 360 keV), emesse dagli isotopi radioattivi somministrati al paziente, vengono rivelate dal sistema gamma-camera per produrre un'immagine rappresentativa della distribuzione del tracciante nell'organo in esame, ottenendo quindi una scintigrafia. La gamma-camera è composta principalmente da un sistema di collimazione, un cristallo a scintillazione a ioduro di sodio attivato al tallio NaI(Tl), una matrice di fotomoltiplicatori e una catena di circuiti elettronici. Il collimatore è costituito da una griglia, generalmente di piombo, con fori allineati secondo una direzione preferenziale rispetto al piano del cristallo: solo la radiazione gamma uscente secondo la direzione di allineamento dei fori sarà proiettata sul cristallo, mentre quella obliqua rispetto ai fori sarà assorbita dai setti. I collimatori sono caratterizzati in base all'altezza, alla geometria dei fori e allo spessore dei setti. A seconda delle proprietà fisiche del radiocomposto utilizzato e dell'organo in esame, possono essere impiegati collimatori a fori paralleli, a fori convergenti o a fori divergenti, e con caratteristiche geometriche adatte a varie combinazioni di energia e risoluzione.

Il cristallo NaI(Tl) può essere di tipo circolare o rettangolare, con larghezza variabile tra 30 e 50 cm, e spessore tra 6 e 13 mm. All'interno del cristallo, i fotoni perdono l'energia prevalentemente per effetto Compton (processo per il quale un fotone perde energia attraverso la collisione con elettroni) o per effetto fotoelettrico (processo in cui un fotone interagisce con un atomo e viene completamente assorbito, espellendo un elettrone), e l'energia assorbita viene convertita in fotoni luminosi (scintillazioni). Per la corretta formazione dell'immagine dell'organo è necessario escludere dalla rivelazione ciò che risulta dall'effetto Compton, e rivelare invece solo gli eventi con energia primaria, perché questi conservano inalterata la direzione di emissione dall'organo. A questo scopo, il sistema gamma-camera è fornito di un circuito discriminatore in energia, che permette di accettare, tra tutti gli impulsi elettrici generati, solo quelli nell'intervallo di ampiezze di interesse (finestra energetica).

I fotomoltiplicatori, accoppiati mediante guida di luce al cristallo, convertono i fotoni luminosi in impulsi elettrici. La quantità di luce prodotta nel cristallo, e, di conseguenza, l'ampiezza degli impulsi elettrici, è direttamente proporzionale all'energia rilasciata dalla radiazione incidente. Il fotomoltiplicatore più vicino al punto in cui è stato assorbito il fotone gamma, e più vicino al punto in cui è stata emessa la luce, produrrà il maggiore impulso elettrico; ciò permette, mediante un sistema di circuiti elettronici, di localizzare la posizione dell'evento all'interno del cristallo. La rivelazione di una radiazione è dunque caratterizzata da tre segnali analogici, due di posizione (X,Y) e uno di energia (E). Ciascuno di questi segnali contribuisce alla formazione dell'immagine. I segnali analogici X,Y ed E vengono utilizzati per pilotare un oscilloscopio e visualizzare così l'immagine analogica della distribuzione della radioattività all'interno dell'organo in esame, oppure possono essere immagazzinati in un computer dopo essere stati digitalizzati da convertitori analogico-digitali. Le immagini scintigrafiche così ottenute rappresentano la distribuzione di radioattività all'interno dell'organo in esame, proiettata sul piano di rivelazione; pertanto, risulta integrata l'informazione in profondità. In definitiva, l'accuratezza con cui viene rappresentata la distribuzione della radioattività all'interno di un organo dipende principalmente dalle caratteristiche tecniche-fisiche del rivelatore, quali la linearità in energia e spaziale, l'uniformità di risposta, la sensibilità, la risoluzione energetica e spaziale. I valori di questi parametri dipendono dalla superficie e dallo spessore del cristallo, dal tipo di accoppiamento ottico, dall'elettronica utilizzata (tipo di fotomoltiplicatori, circuiti elettronici) e dalla geometria del collimatore. Nell'impiego della gamma-camera per studi tomografici SPET, è importante dotare la gamma-camera di movimento rotazionale attorno alla parte del corpo oggetto di studio, in modo tale da acquisire una serie di immagini che rappresentano la distribuzione di radioattività nelle diverse proiezioni angolari. Durante l'esecuzione degli studi SPET, la concentrazione del radiocomposto distribuito nelle strutture in esame non deve variare. Le sezioni tomografiche dell'organo in esame vengono generate dalle proiezioni acquisite, utilizzando algoritmi di ricostruzione (di tipo retroproiezione filtrata o iterativi), che richiedono l'uso del calcolatore, considerati l'elevato numero e la complessità dei calcoli richiesti. Il collegamento della gamma-camera con i sistemi di calcolo ha permesso un notevole sviluppo della medicina nucleare, rendendo possibile l'acquisizione e l'elaborazione di studi delle concentrazioni di radioattività in funzione del tempo (studi dinamici), per la misura quantitativa di parametri fisiologici (filtrato glomerulare, frazione di eiezione ecc.).

Tomografo PET. -  La tomografia a emissione di positroni (PET) impiega isotopi radioattivi emittenti positroni (β+, cioè particelle aventi la stessa massa e carica di un elettrone, ma segno opposto, positivo), prodotti mediante un ciclotrone. Il processo di emissione positronica è un particolare tipo di decadimento nucleare beta, mediante il quale un nucleo instabile converte un protone in un neutrone, con conseguente eliminazione della carica positiva in eccesso sotto forma di positrone e di un neutrino. Un positrone emesso durante il decadimento radioattivo si propaga nel mezzo circostante (nel caso dei tessuti umani, per pochi millimetri), perdendo parte dell'energia cinetica in interazioni successive. Una volta concluso il processo di termalizzazione, cioè quando l'energia cinetica della particella si è ridotta a livelli confrontabili con quella di agitazione termica dell'ambiente (particella termica), il positrone interagisce con un elettrone della materia in un processo detto di annichilazione. In tale processo, le due particelle scompaiono e le masse delle due particelle si convertono in energia, generando due radiazioni gamma da 511 keV ciascuna, emesse a 180° l'una rispetto all'altra. La rivelazione di questi due fotoni da parte di una coppia di rivelatori posti in coincidenza temporale permette di identificare la linea che congiunge i centri dei due rivelatori come quella lungo la quale è avvenuto il processo di annichilazione, e costituisce la base di un sistema PET. Un tomografo PET, il cui primo esemplare ad anello è stato realizzato da M.M. Ter-Pogossian nel 1976, è generalmente costituito da anelli multipli di piccoli cristalli di germanato di bismuto, posti tra loro in coincidenza elettronica. Durante uno studio PET, il paziente si trova all'interno del sistema di rivelazione in posizione supina. I dati registrati dalle singole coppie di rivelatori vengono inizialmente trasferiti e memorizzati su supporti magnetici, per essere poi rielaborati al fine di ricostruire la distribuzione del tracciante radioattivo nelle sezioni corporee in esame. Data la più alta energia delle radiazioni gamma da rivelare (511 keV), per i tomografi PET sono necessari cristalli, quali il germanato di bismuto, con densità maggiore di quella del NaI(Tl), usato nella comune gamma-camera. A tale scopo vengono impiegati anche altri tipi di cristallo, per es. il fluoruro di cesio o il fluoruro di bario.

Gli eventi in coincidenza vengono distinti in coincidenze vere, derivanti dalla rivelazione di radiazioni gamma, generate nello stesso evento di annichilazione; coincidenze casuali, derivanti dalla rivelazione di radiazioni gamma generate in eventi di annichilazione diversi; coincidenze diffuse, derivanti dalla rivelazione di radiazioni gamma generate in seguito a un effetto Compton. La rivelazione delle coincidenze casuali e delle coincidenze diffuse comporta una riduzione del contrasto nell'immagine ricostruita. Il potere di risoluzione della PET è pari a circa 5-9 mm. Il tempo necessario per il completamento dell'acquisizione di uno studio PET varia, in funzione del tipo di studio e del tracciante utilizzato, da 20 a 40 minuti circa. La ricostruzione delle immagini è analoga a quella di uno studio SPET. Il metodo di ricostruzione più utilizzato è quello della retroproiezione filtrata. Il calcolatore collegato al tomografo PET immagazzina i dati relativi alla serie di sezioni prestabilite e le immagini elaborate forniscono i parametri qualitativi e quantitativi della funzione in esame.

Studio del sistema nervoso centrale

Lo studio del SNC in medicina nucleare si avvale di due sistemi di analisi, la tomografia a emissione di fotone singolo, o SPET, e la tomografia a emissione di positroni, o PET, che hanno fuso l'approccio tomografico, e quindi tridimensionale, con quello scintigrafico tradizionale.

SPET cerebrale La SPET cerebrale valuta il flusso ematico regionale cerebrale (rCBF, Regional cerebral blood flow) mediante l'uso di traccianti, che si distribuiscono in maniera proporzionale al flusso stesso. La misurazione dell'rCBF permette di valutare alterazioni funzionali, senza che siano necessariamente presenti alterazioni strutturali. La SPET si pone quindi come indagine complementare alle tecniche di studio morfologico, quali la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica. Il tracciante ideale per valutare l'rCBF deve essere solubile nei lipidi ed elettricamente neutro per: attraversare liberamente la barriera ematoencefalica; avere un elevato coefficiente di estrazione; rimanere intrappolato nel tessuto cerebrale per l'intera durata dello studio. Attualmente vengono utilizzati come traccianti l'esametil-propilene-amino-ossina marcato con 99mTc (99mTc-HM-PAO) o il dimero etilcisteina marcato con 99mTc (99mTc-ECD), sostanze che possiedono le caratteristiche necessarie per lo studio della perfusione cerebrale. L'esame viene eseguito dopo somministrazione endovenosa di circa 740 MBq di 99mTc-HM-PAO o di 99mTc-ECD, con paziente supino e in assenza di stimoli luminosi e acustici; le immagini sono acquisite dopo 30 minuti.

Quadro di normalità. - I quadri normali ottenibili mediante la SPET possono essere così schematizzati: a) nelle sezioni transassiali prossime al vertice è presente un anello di captazione che, con direzione anteroposteriore, corrisponde alla corteccia dei lobi frontali, parietali e occipitali; all'interno è presente un'area ipoattiva, costituita dalla sostanza bianca e dai ventricoli laterali; b) nelle sezioni intermedie, all'interno dell'anello attivo corticale è presente un'area ipoattiva, corrispondente alla sostanza bianca, nella quale si rilevano aree ipercaptanti, riferibili ai nuclei basali, all'insula e al talamo; c) nelle sezioni basali, nel contesto dell'area ipoattiva centrale posta all'interno dell'anello corticale, si evidenziano aree di iperaccumulo, corrispondenti ai gangli della base (caudato e putamen); d) nella sezione passante per il cervelletto si riconoscono gli emisferi cerebellari.

Applicazioni cliniche. - Lo studio dell'rCBF mediante SPET è utilizzato a scopo diagnostico in vari tipi di patologia neurologica, vascolare o degenerativa.

a) Demenze degenerative. Oltre il 50% delle demenze è rappresentato dalla malattia di Alzheimer (AD, Alzheimer disease). La prevalenza di malattia aumenta esponenzialmente con l'età, fino a diventare rilevante nei soggetti di circa 70 anni. Esistono tuttavia dei casi a insorgenza precoce, che sono di difficile diagnosi, in quanto i sintomi iniziali (perdita di memoria, disturbi della personalità) possono essere anche espressione del normale processo di invecchiamento, oppure di depressione. In questi casi, i criteri clinici, le indagini radiologiche (TC, RM) e i test neuropsicologici sono spesso insufficienti per porre diagnosi di probabile AD. Lo studio dell'rCBF con SPET si è dimostrato di grande utilità, in quanto consente di riconoscere anomalie funzionali non deducibili con altre metodiche. In soggetti con disturbi di memoria, un'alterazione di flusso in sede temporoparietale è correlata alla presenza di probabile demenza di Alzheimer nell'84% dei casi. Tale quadro si differenzia da quello della demenza vascolare, nel quale sono in genere evidenti aree multiple di diminuzione della perfusione corticale, distribuite in modo casuale. Un terzo modello di distribuzione è quello di una ipoperfusione selettiva frontale, che per lo più si accompagna a sintomi di tipo generale ed è correlato con una demenza di tipo frontale. Nel paziente in fase avanzata di malattia si osserva in genere una ipoperfusione globale, che coinvolge tutte le aree corticali associative (lobi frontali, parietali e temporali), con relativo risparmio delle aree corticali primarie (aree sensitivo-motorie, visive e uditive).

b) Malattie cerebrovascolari. Circa il 50% delle patologie neurologiche è costituito da malattie (CVD, Cerebrovascular diseases), la cui diagnosi è affidata alla clinica, supportata da indagini diagnostiche strumentali (TC, RM, angiografia, eco-doppler). Le patologie cerebrovascolari sono di natura tromboembolica o emorragica e si esprimono clinicamente o come attacchi ischemici transitori (TIA, Transient ischemic attack) o come deficit neurologici irreversibili di varia entità (ictus). L'esame SPET ha trovato larga applicazione in questo tipo di patologie: la caratteristica più importante dello studio di flusso, rispetto a quello anatomico (TC, RM), sta nel fatto che è possibile evidenziare alterazioni funzionali anche in assenza di una corrispettiva compromissione della struttura cerebrale. L'ischemia cerebrale acuta può essere transitoria (TIA) oppure protrarsi fino a diventare un vero e proprio ictus. Nell'ischemia cerebrale transitoria (TIA), caratterizzata dalla fugacità dei sintomi, che non si protraggono oltre le 24 ore, è possibile documentare la sede e l'estensione del danno ischemico eseguendo una SPET entro 24 ore dall'esordio della sintomatologia, con una sensibilità pari al 74%. Negli stessi pazienti, lo studio TC ha dimostrato una sensibilità del 13%. In nessun caso si è avuta una positività neuroradiologica (TC, RM) a fronte di una SPET negativa, mentre quando entrambe le indagini concordano positivamente, il deficit di flusso documentato dalla SPET è più esteso del danno anatomico. Nel caso di ictus, la diagnosi viene posta sulla base dei dati clinici e dei reperti della TC: la SPET può avere un ruolo solo nelle fasi iniziali, entro le prime 6 ore dall'esordio dei sintomi, quando la TC è ancora negativa. Le dimensioni della lesione evidenziata con la SPET hanno valore prognostico: maggiore è l'estensione, peggiore è la prognosi per il paziente. In alcuni pazienti è rilevabile il fenomeno detto 'diaschisi', consistente nella presenza di aree funzionalmente sofferenti perché non irrorate, situate a distanza dalla lesione vascolare primitiva. Tali aree sono lese solo funzionalmente e non strutturalmente, e nel tempo possono normalizzarsi. In un paziente cerebrovascolare è utile sapere se i sintomi sono dovuti alla sola lesione vascolare primitiva o anche alla presenza di aree 'diaschitiche', proprio in quanto queste ultime sono potenzialmente reversibili. In caso di ischemia cerebrale cronica dovuta a stenosi carotidea, la SPET è utile per la valutazione preoperatoria delle alterazioni emodinamiche causate dall'ostruzione vascolare e per quella postoperatoria delle modificazioni del flusso indotte dall'intervento.

c) Epilessie. Nelle forme di epilessia generalizzata la SPET non ha particolare valore diagnostico. È invece utilizzata nello studio delle forme parziali semplici o di quelle complesse farmaco-resistenti. In questi casi è spesso difficile dare una localizzazione alla sede del focolaio epilettogeno, in quanto all'elettroencefalogramma si possono avere alterazioni grossolane e variabili, e la TC e la RM non sempre risultano positive. Alla SPET la zona epilettogena appare ipoperfusa in assenza di sintomi clinici o di attivazione elettroencefalografica (fase interictale) e iperperfusa durante la crisi epilettica (fase ictale) e per qualche minuto dopo l'esordio della crisi (fase postictale). Questo dato può essere utile al neurochirurgo, nel caso in cui il paziente debba subire la rimozione chirurgica del focolaio.

d) Demenze associate ad AIDS. Alterazioni patologiche a carico del tessuto nervoso indotte dal virus HIV sono presenti nel 50% dei soggetti non dementi con infezione da HIV. Non esiste correlazione tra l'entità del danno neurologico e quella del danno sistemico-immunologico, per cui il periodo di 'silenzio' virologico e immunologico a livello sistemico può non essere tale a livello neurologico. La presenza del virus nel sistema nervoso centrale di pazienti asintomatici sottolinea la difficoltà della diagnosi di questa patologia. In questi pazienti, la diagnosi precoce di demenza è di fondamentale importanza per l'attuazione di un precoce intervento terapeutico in grado di migliorare il deficit cognitivo. Gli indicatori immunologici e virologici sistemici e distrettuali non sono sufficientemente specifici per la valutazione dell'impegno neurologico. Nei pazienti asintomatici affetti da HIV, la SPET è molto utile, in quanto può evidenziare il coinvolgimento del SNC e permette il monitoraggio della terapia. Il quadro più frequentemente osservabile è quello di aree multiple ipoperfuse, irregolarmente distribuite in sede corticale (frontale, temporale e parietale) e sottocorticale, aspetti che sono suscettibili di miglioramento in seguito a terapia.

PET cerebrale La tomografia a emissione di positroni permette di indagare aspetti funzionali biochimici e metabolici dell'encefalo. Il principio su cui si basa è legato alla possibilità di marcare composti di interesse biologico, come il glucosio, l'H₂O o i neurotrasmettitori, con isotopi radioattivi che, non modificando la struttura e il comportamento biochimico, permettono di seguirne il destino all'interno del tessuto cerebrale.

Applicazioni cliniche. -  a) Tumori cerebrali. È stato dimostrato che esiste una corrispondenza tra la captazione di 18F-FDG (fluoro-desossiglucosio) e il grado istologico di malignità dei tumori cerebrali. La PET consente di distinguere, in pazienti già sottoposti a intervento neurochirurgico o a radioterapia per tumore cerebrale, un danno tessutale aspecifico (edema, necrosi), dovuto al trattamento, da una recidiva tumorale. Tale diagnosi differenziale, talora complessa e non risolutiva con la TC o RM, diviene invece relativamente semplice con l'impiego dell'esame PET con 18F-FDG, in quanto il tessuto necrotico non metabolizza il glucosio, mentre le recidive tumorali mostrano un metabolismo glucidico estremamente attivo.

b) Epilessia. Un elevato numero (20%) di pazienti con epilessia non può essere controllato per mezzo della terapia farmacologica. In questi soggetti, qualora la sede e l'estensione della zona epilettogena lo consentano, può essere preso in considerazione il trattamento chirurgico di ablazione del focolaio epilettogeno. Poiché nella maggioranza dei casi con la TC e la RM non sono riscontrabili anomalie strutturali, per valutare l'estensione dei focolai epilettogeni sono state sviluppate e applicate particolari tecniche di localizzazione, quali l'elettroencefalografia intraoperatoria e la registrazione effettuata da elettrodi impiantati in profondità con metodo stereotassico. A queste tecniche invasive e complesse si sono recentemente affiancati gli studi PET con 18F-FDG. Eseguiti durante il periodo interictale, essi hanno mostrato una riduzione di metabolismo nelle aree cerebrali interessate, in accordo con i dati provenienti dalle indagini elettrofisiologiche. L'esame PET si propone quindi come metodica accurata e non invasiva per definire le aree epilettogene nella valutazione prechirurgica di pazienti con epilessia temporale farmaco-resistente.

La PET nella ricerca clinica. -  Al di là degli impieghi clinici, la PET rappresenta, per la sua versatilità e molteplicità di applicazioni, uno strumento unico per studi di fisiopatologia in vivo. La possibilità di studiare aspetti funzionali quali il flusso ematico cerebrale (rCBF) con C15O₂, il consumo (CMRO₂) e l'estrazione (OER) di ossigeno con 15O₂, il metabolismo glucidico (CMR glu) con 18F-FDG e, più di recente, il sistema dei neurotrasmettitori cerebrali (marcando i neurotrasmettitori con 11C o 18F), ha consentito notevoli progressi nel campo delle neuroscienze.

In particolare, in ambito di patologia cerebrovascolare la misurazione con tecnica PET di diversi parametri (rCBF, CMRO₂, OER) permette di eseguire il monitoraggio in vivo dei fenomeni che dall'ischemia ancora reversibile portano all'infarto cerebrale con necrosi tessutale. È così possibile indirizzare correttamente a un intervento di disostruzione dell'arteria carotide pazienti con patologia occlusiva stenosante dei vasi del collo che presentino, all'esame PET, il quadro tipico della perfusione critica, rinunciando invece all'approccio chirurgico in quelli con parametri emodinamici cerebrali normali. Un altro contributo della metodica PET nei pazienti con malattie cerebrovascolari è costituito dalla possibilità di stabilire una correlazione tra il quadro clinico e i parametri funzionali. La dimostrazione di una riduzione del flusso o del metabolismo in aree cerebrali strutturalmente integre distanti dalla lesione cerebrovascolare (diaschisi) è stato interpretato come effetto di una disconnessione tra strutture tra loro collegate da vie neuronali. Il fenomeno della diaschisi è spesso transitorio, cosicché una valutazione PET nelle fasi di acuzie e di stabilizzazione può contribuire a un migliore inquadramento diagnostico e prognostico dei pazienti con ictus, consentendo anche un più corretto approccio riabilitativo.

Nella patologia degenerativa, gli studi PET del metabolismo cerebrale con 18F-FDG hanno permesso di individuare schemi dell'attività metabolica correlabili al tipo e alla gravità della malattia. Nella corea di Huntington, per mezzo della PET è possibile evidenziare, in soggetti geneticamente predisposti, una depressione metabolica a livello dei nuclei caudati, e ciò non soltanto nella fase conclamata della malattia, ma anche in quella preclinica. Nella demenza di Alzheimer, la depressione metabolica coinvolge in modo specifico le aree temporali e parietali bilateralmente, con una distribuzione corrispondente a quelle che sono le maggiori alterazioni topografiche anatomopatologiche. Questo caratteristico aspetto ipometabolico, presente anche nelle fasi più precoci della malattia, con il progredire di questa si estende anche alle aree frontali. Nella malattia di Parkinson, oltre a una depressione metabolica a carico dei gangli della base, si sono evidenziate riduzioni del metabolismo corticale correlabili alla presenza di depressione o di deficit cognitivi.

Un'altra applicazione della metodica PET riguarda lo studio del sistema dei neurotrasmettitori cerebrali, la cui integrità rappresenta la base per un normale funzionamento del cervello. La PET con impiego di fluorodopa marcata con 18F è utilizzata per lo studio della funzione dopaminergica in vivo. Di particolare rilevanza è stata la dimostrazione delle alterazioni nella produzione e nel metabolismo della dopamina nella malattia di Parkinson, in cui la lesione principale riguarda il sistema dopaminergico presinaptico nigro-striatale. Altri traccianti sono stati proposti per lo studio in vivo dei recettori D₂ postsinaptici della dopamina o dei recettori serotoninergici. È possibile visualizzare anche la distribuzione di alcuni neurorecettori, misurarne la densità e le affinità di legame con i neurotrasmettitori, e in particolare osservarne le alterazioni in condizioni patologiche, mettendole in relazione con le diverse affezioni. Tali studi rivestono grande interesse per le potenziali applicazioni pratiche nelle patologie neurologiche e psichiatriche caratterizzate da alterazioni dei sistemi di neurotrasmissione.

La PET offre la possibilità di localizzare in vivo i correlati neurali delle funzioni cognitive mediante l'impiego sia di 18F-FDG per la valutazione del consumo di glucosio, sia di H₂15O per gli studi di flusso. Nel primo caso viene utilizzato un modello in cui il metabolismo regionale cerebrale di soggetti normali viene confrontato con quello di pazienti con deficit neuropsicologici specifici; la correlazione tra deficit neuropsicologici e consumo di glucosio permette di individuare l'anatomia funzionale del processo cognitivo in esame. Con questi metodi, lo studio di un gruppo di soggetti amnesici e di un gruppo di pazienti con malattia di Alzheimer ha permesso di individuare le aree cerebrali che, pur distanti sul piano anatomico, sono funzionalmente interconnesse nelle diverse strategie operative della memoria. è stato così possibile localizzare in vivo nel circuito di Papez (costituito da ippocampo, corpi mammillari, talamo e giro del cingolo) la sede della memoria episodica a lungo termine, confermando una nozione nota solo dagli studi di correlazione anatomoclinica.

Con l'impiego di traccianti a breve emivita è anche possibile studiare il fenomeno dell'attivazione di specifiche aree cerebrali durante l'esecuzione di precisi compiti cognitivi. Si identifica così l'anatomia funzionale dei processi di linguaggio, attenzione e programmazione del movimento. Ciò consente di acquisire nuove conoscenze in ordine alle modalità operative con cui il cervello processa ed elabora il pensiero.

Scintigrafia ossea

L'esame scintigrafico dello scheletro è eseguito impiegando una classe di composti detti difosfonati, marcati con 99mTc, tra i quali i più comuni sono i metilene-difosfonati (99mTc-MDP). La differenza tra un esame radiografico dell'osso e uno scintigrafico con difosfonati sta nel fatto che il primo fornisce informazioni sul contenuto di calcio dell'osso (radioopacità), mentre il secondo è espressione del metabolismo osseo, cioè dell'attività che sottende alle variazioni del contenuto minerale osseo e che è costituita dall'insieme dei processi di riassorbimento (attività osteoclastica) e di neodeposizione ossea (attività osteoblastica). I difosfonati vengono assorbiti sulla superficie ossea in misura proporzionale all'attività metabolica, in particolare osteoblastica, e alla vascolarizzazione. La scintigrafia ossea fornisce quindi un dato funzionale, e poiché le modificazioni funzionali sono più precoci di quelle strutturali, rivela la lesione prima dell'esame radiografico. Infatti, perché una lesione sia radiologicamente apprezzabile è necessaria una perdita di circa il 50% della componente minerale. L'esame scintigrafico si pone quindi come esame di screening di alcune affezioni ossee (metastasi), data la sua notevole sensibilità, mentre gli esami radiologici sono impiegati per la valutazione della natura e dell'estensione della lesione, in base alla loro elevata specificità. In un esame di scintigrafia scheletrica con 99mTc-MDP si somministra per via endovenosa il tracciante radioattivo nella dose di 740 MBq, si attende che l'MDP si fissi sull'osso (2-3 ore), e si acquisiscono le immagini total body per mezzo della gamma-camera. Lo studio di una regione del corpo sospetta per patologia può essere eseguito in tre fasi: nella prima fase si valuta il flusso ematico mediante immagini sequenziali acquisite ogni 2 secondi per 1 minuto dopo l'iniezione endovenosa; nella seconda fase, dopo 5 minuti, si produce un'immagine cosiddetta di blood pool, che rappresenta la distribuzione endovascolare del tracciante; le immagini statiche tardive, che appartengono alla terza fase, vengono ottenute dopo 2-3 ore e sono rappresentative della fissazione del tracciante radioattivo sull'osso. Lo studio in tre fasi viene richiesto per la valutazione della vascolarizzazione delle lesioni, in particolare delle osteomieliti.

Quadro di normalità I segmenti scheletrici in cui l'attività metabolica è maggiore, e in particolare le parti dello scheletro sottoposte a stress fisiologico da carico, mostrano un'aumentata captazione dell'MDP. La distribuzione nelle restanti strutture risulta simmetrica e omogenea. Le molecole di 99mTc-MDP che non vengono fissate sull'osso sono escrete dall'apparato urinario; per questa ragione nel soggetto normale i reni sono sempre riconoscibili. Nei bambini e negli adolescenti, le zone di accrescimento si evidenziano come aree ipercaptanti in corrispondenza delle metafisi delle ossa lunghe: questi reperti possono persistere oltre i 20 anni. Le suture del cranio possono essere visibili non solo in età pediatrica, ma anche negli adulti. Negli anziani, un aumento diffuso dell'MDP è osservabile a livello dell'osso frontale ed è dovuto a iperostosi del tavolato interno della teca cranica. La regione del manubrio sternale e le articolazioni sternoclavicolari e costosternali possono presentare una lieve iperattività, dovuta a fenomeni degenerativi parafisiologici. È possibile riscontrare un accumulo di 99mTc-MDP in sedi extraossee, per es. a livello delle ghiandole mammarie, del distretto vascolare, delle cicatrici, della regione tiroidea e delle cartilagini di coniugazione condrocostali. Il differente spessore dei tessuti molli, come per es. la ghiandola mammaria dopo exeresi, può cambiare il reperto scintigrafico dell'osso sottostante, così come lo cambiano la presenza di strutture metalliche quali protesi, clip chirurgiche, stimolatori cardiaci ecc.

Quadri patologici L'accumulo osseo del tracciante assume molteplici aspetti. Il quadro più frequente è l'ipercaptazione focale, presente in caso di patologia oncologica primitiva o secondaria. Il 99mTc-MDP si accumula nelle aree di rimaneggiamento osseo situate attorno alla lesione tumorale, anche se si tratta di lesioni piccole e iniziali. Tuttavia, poiché l'ipercaptazione si manifesta quando è presente un processo di rimaneggiamento, oltre che ai tumori essa può essere dovuta ad alterazioni di tipo artrosico-degenerativo ed è quindi necessario un esame radiologico per definire la natura dell'area iperattiva. L'ipercaptazione diffusa generalizzata a tutti i segmenti scheletrici, detta super scan, si riconosce per l'aumentato contrasto tra l'osso e i tessuti molli e per la scomparsa delle immagini renali; si può avere nell'iperparatiroidismo (primario o secondario), nell'osteomalacia e nella patologia neoplastica, in particolare nelle metastasi da tumore prostatico. Quella segmentaria interessa in modo diffuso uno o più segmenti scheletrici, come per es. nel morbo di Paget e nell'osteodistrofia renale. La diminuzione circoscritta della captazione si presenta come area 'fredda' e può essere dovuta: a interruzione del flusso vascolare osseo per frattura, infarto osseo e necrosi asettica; a distruzione totale dell'osso con assenza di rimaneggiamento, in processi tumorali a rapida crescita; a irradiazione dell'osso. L'ultimo caso non è un fenomeno immediato, in quanto a distanza di una settimana dalla radioterapia si osserva in genere un aumento di captazione, che in seguito si riduce e rimane bassa per molti mesi. La diminuzione globale della captazione è una manifestazione poco frequente, che si riscontra in alcune forme particolarmente accentuate di osteoporosi, nelle talassemie e in corso di terapia con farmaci difosfonati.

Applicazioni cliniche La patologia neoplastica secondaria è il campo di applicazione maggiore della scintigrafia ossea, che viene utilizzata per la ricerca delle metastasi. I tumori che più frequentemente (50-80% dei casi) danno localizzazioni ossee sono quelli della mammella, della prostata, del polmone e del rene. Meno frequenti (⟨ 50%) sono le localizzazioni secondarie dei tumori della vescica, della tiroide, del linfoma di Hodgkin, dei melanomi. Data l'alta sensibilità e la bassa specificità della scintigrafia, i riscontri positivi devono essere successivamente valutati mediante altre indagini radiologiche, per una diagnosi accurata della morfologia e della natura della lesione. Le sedi preferenziali delle metastasi sono per l'80% allo scheletro assile, per il 10% al cranio e per il 10% alle estremità.

Anche i tumori primitivi dell'osso vengono visualizzati come aree di marcato iperaccumulo, come per es. nell'osteosarcoma, ma la diagnosi di questo tipo di tumori si avvale anche della tomografia computerizzata e della risonanza magnetica. La scintigrafia può essere utile per il monitoraggio della lesione durante la terapia, il follow-up e la ricerca di metastasi in altre sedi scheletriche. La scintigrafia è inoltre indicata per la conferma di una lesione evidenziata con la comune indagine radiografica, qual è per es. l'osteoma osteoide, che si manifesta come un'area di iperaccumulo, presente in tutte le fasi (vascolare, blood pool e tardiva) della scintigrafia ossea trifasica. Tale comportamento rende la tecnica scintigrafica un esame molto sensibile per la rivelazione di questa lesione. La scintigrafia ossea viene inoltre utilizzata nelle seguenti patologie: a) traumi occulti, come fratture da stress o reazioni periostali: in questi casi, il quadro scintigrafico ritorna alla norma in 2 anni nel 90% dei casi; b) osteomielite: in fase acuta è possibile, mediante la tecnica trifasica, distinguere già fin dall'inizio l'ipercaptazione ossea e delle parti molli circostanti. Tale captazione aumenta in fase tardiva, circoscrivendosi all'osso colpito. L'osteomielite cronica, invece, non è facilmente distinguibile a causa di un iperaccumulo a livello articolare nella fase vascolare. Nell'artrite settica esso è presente, mentre l'interessamento dell'osso (iperaccumulo in fase tardiva) non lo è necessariamente; c) necrosi ossee: in base allo stadio evolutivo della necrosi, è possibile ottenere una riduzione della captazione dell'MDP durante lo stato ischemico, oppure l'iperfissazione nelle fasi di riparazione. Piuttosto frequente risulta la necrosi della testa del femore; d) morbo di Paget: sono qui presenti le più elevate fissazioni ossee di difosfonati osservabili. La scintigrafia è utile per il rilievo delle forme iniziali, per il giudizio di estensione e di progressione della malattia e per il monitoraggio della terapia; e) altre malattie metaboliche: si tratta di un gruppo di affezioni che hanno in comune l'alterazione del normale processo di rimodellamento osseo e che sono rappresentate principalmente dall'osteoporosi, dall'osteomalacia, dall'osteodistrofia renale e dall'iperparatiroidismo. La scintigrafia non viene utilizzata in modo particolare nell'osteoporosi, che, essendo una patologia diffusa a tutto lo scheletro, può fornire rilievi apparentemente normali; molto indicata nell'osteoporosi è invece la mineralometria ossea computerizzata (MOC), che permette di stimare la massa ossea grazie alla correlazione esistente tra quantità di calcio osseo e di tessuto osseo (v. il capitolo La diagnostica per immagini). La scintigrafia risulta utile per la valutazione della vascolarizzazione del trapianto osseo, che ne condiziona la vitalità. Inoltre è utilizzata per la valutazione delle complicanze delle protesi articolari, quali mobilizzazione, infezione e formazione eterotopica di osso.

Scintigrafia delle ghiandole salivari

La scintigrafia delle ghiandole salivari fornisce informazioni circa la capacità del tessuto ghiandolare di captare e concentrare il tracciante radioattivo somministrato per via venosa. Il tracciante utilizzato è un isotopo del tecnezio, il 99mTc, somministrato per via endovenosa alla dose di 74-148 MBq. Dopo circa 15 minuti si stimola la secrezione salivare somministrando una sostanza acida per bocca o la pilocarpina sottocute, così da provocare l'escrezione del tracciante da parte delle parotidi e delle ghiandole sottomandibolari. Ciò permette di ottenere immagini seriate per circa 30 minuti. Nella fase successiva allo stimolo, l'attività rilevata a livello ghiandolare risulta notevolmente ridotta, ma in seguito si evidenzia la parziale riassunzione del tracciante da parte del tessuto ghiandolare.

Indicazioni cliniche Scopo dell'indagine è quello di eseguire una valutazione funzionale, piuttosto che di diagnosticare alterazioni anatomiche. La sua importanza clinica è data dalla possibilità di dimostrare l'interessamento diffuso delle ghiandole salivari in corso di processi infiammatori, cronici e acuti, quali la sindrome di Sjögren, la sarcoidosi, il lupus eritematoso sistemico, le scialoadeniti virali. Se la patologia infiammatoria è accompagnata dalla presenza di calcoli che possono ostacolare l'eliminazione salivare, è possibile dimostrare l'escrezione asimmetrica del tracciante.

In corso di patologia tumorale, l'elemento scintigrafico più frequente è la presenza, all'interno del tessuto ghiandolare normofunzionante, di aree ipoattive dovute a mancata captazione del tracciante. Questo reperto scintigrafico è peraltro del tutto aspecifico, e simile a quello ottenuto in corso di patologia cistica.

Scintigrafia tiroidea

Nella scintigrafia tiroidea la tiroide viene visualizzata attraverso la somministrazione di radioisotopi ed è possibile ottenere informazioni in ordine alla sua morfologia e alla sua funzione. L'indagine si basa sul principio che la tiroide ha la capacità di estrarre dal sangue lo ioduro (I¯) e di convertirlo a I₂ per la sintesi degli ormoni tiroidei: la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3). Lo ioduro viene captato dalle cellule tiroidee, cellule epiteliali del follicolo, e la sua concentrazione dipende dal TSH, l'ormone ipofisario che esercita un'azione stimolante sul tessuto tiroideo. Questo meccanismo di assunzione dello iodio da parte delle cellule del follicolo tiroideo viene chiamato 'pompa degli ioduri' o 'fenomeno del trapping degli ioduri'. Lo ioduro viene ossidato a iodio e organificato per incorporazione di una molecola di tironina, dando luogo all'ormone tiroideo. Lo iodio viene organificato, mentre il tecnezio non è legato in forma organica dalla ghiandola, e quindi il fenomeno del trapping è il solo che viene riprodotto dal pertecnetato (99mTcO₄¯). Nel quadro di normalità, la tiroide appare nella regione anteriore del collo al di sopra della forchetta sternale, ha morfologia a farfalla (negli adulti) o globosa (nei bambini), con eventuale presenza di lobo piramidale, e mostra omogenea captazione del radiofarmaco.

Applicazioni cliniche

Alterazioni di sviluppo della tiroide. - Nella aplasia della tiroide, cioè in caso di assenza dell'organo, non si osserva attività nella regione anteriore del collo né in altre sedi. Nella aplasia parziale uno dei lobi è assente o ipoplasico. In caso di ectopia, cioè di anomalia di posizione, si ha presenza di tessuto tiroideo in sede sublinguale, oppure di tiroide accessoria.

Gozzo. - Nel gozzo semplice, la ghiandola si presenta globalmente ingrossata, con captazione normale e distribuzione omogenea. Nel morbo di Basedow, in cui il gozzo si associa a ipertiroidismo, cioè a livelli elevati di T3 e T4 e bassi di TSH, e a segni clinici quali esoftalmo, la captazione del tracciante risulta aumentata. Il gozzo multinodulare è caratterizzato dalla presenza di aree ipofissanti o iperfissanti il tracciante, che corrispondono ad aree necrotiche o emorragiche, a cavità cistiche contenenti colloide e ad aree metabolicamente attive. La captazione globale risulta nei limiti. La presenza di attività a livello retrosternale è indicativa di gozzo mediastinico. Nel gozzo multinodulare tossico si ha iperattività della ghiandola e la captazione tiroidea è globalmente accentuata.

Formazioni nodulari. - Particolarmente utili nell'interpretazione delle immagini riferite ai noduli appaiono i concomitanti segni clinici (modalità e comparsa del nodulo, consistenza, mobilità, aderenza ai piani superficiali, presenza o meno di adenopatie). Si distinguono noduli caldi e noduli freddi. Per noduli caldi si intendono formazioni ipercaptanti anatomicamente ben definite, uniche o multiple, coesistenti o non con altre formazioni nodulari fredde, con normalità o meno del restante tessuto ghiandolare. Il nodulo caldo costituisce in genere il quadro scintigrafico di adenoma tossico, in cui la funzione e la crescita del nodulo sono indipendenti dal controllo ipofisario. Si presenta come area rotondeggiante, ipercaptante; il restante tessuto tiroideo è di solito silente, secondariamente all'azione inibente che l'eccesso di ormoni secreti dall'adenoma esercita sull'ipofisi, la quale pertanto non produce TSH e non stimola la tiroide. Quando invece il tessuto tiroideo è parzialmente visibile, è utile valutare le effettive caratteristiche di autonomia funzionale del nodulo. In tal caso, si esegue l'indagine scintigrafica dopo test di soppressione con T3 (test di Werner). L'assunzione per bocca di T3 per 7 giorni inibisce il tessuto tiroideo normofunzionante senza interagire sulla funzionalità nodulare, e in tal modo si ottiene la visualizzazione del solo nodulo caldo. I noduli freddi sono aree circoscritte che appaiono ipofissanti o non fissanti il radiofarmaco. Nella maggior parte dei casi sono costituiti da cisti, che di solito hanno contorni ben definiti e presentano al loro interno una debole attività. Escluse le cisti, dal punto di vista anatomopatologico le formazioni nodulari fredde sono riferibili a carcinoma papillifero (50-70%), follicolare (15-30%), anaplastico (5-10%), midollare (1%), originato dalle cellule C calcitonina-produttrici.

Scintigrafia polmonare

La più importante funzione polmonare è rappresentata dallo scambio gassoso, che dipende principalmente dalla distribuzione della ventilazione e della perfusione: la più comune causa di alterazione degli scambi gassosi è l'alterazione del rapporto ventilazione-perfusione. La scintigrafia polmonare non fornisce la misura assoluta della perfusione e della ventilazione per unità di volume polmonare, ma una rappresentazione della distribuzione regionale di questi parametri all'interno del polmone.

Valutazione della perfusione Per ottenere immagini funzionali della perfusione polmonare regionale si utilizza la scintigrafia dopo iniezione di particelle marcate: particelle di albumina umana, nella forma di macroaggregati delle dimensioni di 10-30 nm, vengono marcate con 74 MBq di 99mTc (99mTc-MAA) e iniettate per via endovenosa in numero di circa 300.000 al paziente in posizione eretta. Esse si mescolano uniformemente nel sangue nel passaggio attraverso il cuore destro e raggiungono quindi il letto capillare polmonare, dove vengono intrappolate in misura proporzionale al flusso ematico regionale. La registrazione esterna della loro distribuzione mediante gamma-camera fornisce un'immagine funzionale della perfusione polmonare, mostrando la situazione del piccolo circolo al momento dell'iniezione. Utilizzando questa tecnica, la valutazione della perfusione risulta una procedura di semplice esecuzione, sicura, che non richiede la collaborazione del paziente e fornisce immagini funzionali altamente attendibili, in proiezioni multiple.

Valutazione della ventilazione Allo scopo di ottenere immagini per la ventilazione, sono attualmente in uso differenti tecniche, nessuna delle quali può essere peraltro considerata soddisfacente quanto quella utilizzata per valutare la perfusione polmonare. Tali tecniche comprendono l'uso di gas, di aerosol radioattivi e di pseudogas.

Metodi con gas radioattivi insolubili: inalazione di 133Xe. - Lo xenon-133 (133Xe) è un gas chimicamente inerte, scarsamente solubile, con emivita di 5,3 giorni. Al paziente si chiede di effettuare una singola inspirazione profonda da uno spirometro a circuito chiuso contenente una miscela gassosa di 133Xe, in modo che vengano inalati 370 MBq, e di trattenere poi il respiro per 30 secondi. L'immagine registrata sulla gamma-camera è proporzionale alla concentrazione regionale del gas radioattivo, che a sua volta dipende dalla ventilazione regionale. Si fa quindi respirare il paziente in circuito chiuso per 3-5 minuti, così da raggiungere un equilibrio, e viene quindi registrata un'altra immagine, rappresentativa del volume polmonare. Successivamente, si fa inalare aria e vengono ottenute immagini seriate ogni 60 secondi, durante la eliminazione dello 133Xe (wash-out).

Nel soggetto normale il polmone si svuota in modo uniforme, e tutta la radioattività dovrebbe essere eliminata in un minuto. Aree di ridotta ventilazione sono evidenziate, nelle fasi di eliminazione, come aree di abnorme ritenzione di 133Xe. Le immagini di wash-out sono utili per localizzare le aree di ridotta o assente ventilazione, ma non possono essere direttamente confrontate con le immagini di perfusione. Le immagini registrate nella prima parte della procedura (respiro profondo e apnea) richiedono manovre che non sono fisiologiche e non sono praticabili nel caso di pazienti dispnoici; sono di solito ottenute in una sola proiezione per l'accumulo dello xenon come attività di fondo nella parete toracica e sono per lo più di povera qualità, a causa della bassa statistica di conteggio durante la fase di apnea. Un altro problema è dato dalle sfavorevoli caratteristiche fisiche dello xenon. La sua scarsa solubilità può indurre errori nella fase di wash-out, per la captazione del tracciante nel sangue e nella parete toracica. A causa della bassa energia dei suoi raggi gamma (80 keV) le immagini non sono paragonabili direttamente con quelle di perfusione polmonare ottenute con 99mTc-MAA (140 keV); la bassa energia non consente inoltre di effettuare l'esame ventilatorio dopo lo studio perfusorio, e ciò costituisce una limitazione nella strategia diagnostica dell'embolia polmonare. Alcuni di questi problemi potrebbero essere evitati utilizzando, invece dello 133Xe, lo 127Xe (emivita: 36,4 giorni), che possiede caratteristiche fisiche più favorevoli, avendo una energia di emissione di 200 keV, adatta per registrazioni con la gamma-camera e facilmente separabile dai 140 keV del 99mTc, così da rendere possibile l'esecuzione di studi di ventilazione dopo quelli di perfusione. Tuttavia, lo 127Xe è costoso e difficile da reperire, poiché viene prodotto con acceleratori lineari.

Inalazione continua di 81mKr. - Il krypton-81m (81mKr) è un gas radioattivo gamma-emittente con energia di 190 keV ed emivita breve (13 secondi), che può essere prodotto in continuazione facendo passare aria attraverso un generatore di rubidio-81 (81Ru). Il 81Ru può essere prodotto in maniera efficiente da un ciclotrone a media energia e la sua emivita (4,6 ore) consente di disporre del 81mKr per tutta la giornata. Quando il 81mKr viene aggiunto all'aria inspirata in corso di respirazione tranquilla, l'equilibrio dell'isotopo con i gas alveolari non viene raggiunto a causa della sua breve emivita; la distribuzione del gas rappresenta quindi la ventilazione, piuttosto che il volume, come avviene con i gas a più lunga emivita quali lo 133Xe e lo 127Xe. La tecnica può essere combinata all'iniezione endovenosa di 99mTc-MAA, allo scopo di ottenere studi di ventilazione-perfusione in proiezioni multiple: ventilazione e perfusione possono essere sequenzialmente ottenute per ciascuna proiezione, aggiungendo 81Kr all'aria inspirata per la registrazione della ventilazione; data la breve emivita del 81mKr, questo non è invece presente durante la registrazione della perfusione con 99mTc-MAA. Le immagini funzionali della ventilazione durante respirazione tranquilla ottenute con 81mKr possono essere direttamente confrontate con la scintigrafia polmonare perfusoria, in quanto hanno una risoluzione quasi identica. I maggiori svantaggi pratici di questo metodo sono la relativa breve emivita del 81Ru, che rende possibile utilizzare il generatore solo per 12-16 ore prima del suo esaurimento, e l'alto costo di produzione.

Metodo con aerosol. - Durante la respirazione tranquilla di una soluzione di particelle aerosolizzate per circa 3-5 minuti, la deposizione dell'aerosol nei polmoni avviene per sedimentazione nelle vie aeree inferiori e per impatto nelle vie aeree superiori. Se tutte le particelle marcate con 99mTc sedimentassero nella periferia polmonare, le immagini ottenute dopo la loro inalazione sarebbero rappresentative della ventilazione regionale. Questo metodo si caratterizza per la possibilità di ottenere immagini di ventilazione regionale di buona qualità in proiezioni multiple, senza che vi sia bisogno di richiedere una grande collaborazione da parte del paziente. Se le particelle sono sufficientemente piccole (di diametro inferiore a 2µm), la deposizione avviene principalmente nelle piccole vie aeree e, almeno nei soggetti esenti da patologie, la quantità di tracciante ritenuta in gola, nella trachea e nei grossi bronchi è scarsa. Le stenosi bronchiali, invece, possono indurre una turbolenza del flusso aereo, che, a causa dell'aumentata deposizione di particelle per impatto, porta a una distribuzione preferenziale dell'aerosol inalato a livello dei bronchi di maggior calibro. Nei pazienti con ostruzione cronica delle vie aeree, la distribuzione delle particelle inalate è più centrale rispetto a quella dei gas inalati e le aree di mancata distribuzione periferica delle particelle corrispondono ad aree di diminuita ventilazione dei gas radioattivi; in questi casi, pertanto, le tecniche con aerosol possono non essere adeguate per misurare la ventilazione regionale. La nebulizzazione di una soluzione radioattiva produce particelle di diametro relativamente piccolo. Le particelle più grandi tendono a depositarsi nelle vie aeree centrali; quelle più piccole a essere espirate, riducendo così la frazione di particelle depositate. Per un aerosol con diametro medio di 1 µm, meno del 10% delle particelle inalate è ritenuto nei polmoni, mentre oltre il 90% si ritrova nell'aria espirata. Le particelle espirate vengono intrappolate mediante un filtro, in modo da evitare la contaminazione radioattiva dell'ambiente e l'irradiazione dell'operatore.

Metodo con pseudogas.- Più recentemente sono stati introdotti nuovi composti che posseggono alcune delle caratteristiche degli aerosol, essendo formati da particelle, ma che, avendo dimensioni notevolmente inferiori, possono essere assimilati ai gas, e assumono quindi il nome di pseudogas. Gli pseudogas attualmente utilizzati sono il Technegas e il Pertechnegas. Questi traccianti per lo studio della ventilazione polmonare sono prodotti facendo evaporare il 99mTc pertecnetato all'interno di una capsula di grafite e portando successivamente a combustione la grafite, su cui è adeso il 99mTc, ad altissima temperatura (2500 °C), mediante argon puro (gas inerte), ottenendo il Technegas, oppure mediante una miscela di argon e ossigeno in rapporto di 20:1, ottenendo il Pertechnegas. Le particelle di carbonio marcate, ottenute dalla combustione del 99mTc e della grafite, risultano di piccolissime dimensioni (200 μm circa). Quando queste sono fatte inalare al paziente, permettono di ottenere un'ottima rappresentazione della ventilazione polmonare regionale, perché sono in grado di raggiungere in elevata quantità gli alveoli terminali dopo solo pochi atti respiratori (5-6), a confronto dei 2-3 minuti che sono necessari quando si utilizza il più classico degli aerosol, il 99mTc-DTPA.

Quadro di perfusione e di ventilazione normale Nei soggetti normali, in posizione eretta, esiste un gradiente di distribuzione del flusso sia ematico sia aereo all'interno del polmone, con una maggiore perfusione e ventilazione per unità di volume nelle zone basali. Tale gradiente è principalmente dovuto all'effetto della gravità sulla pressione idrostatica ematica per la perfusione e sulla pressione pleurica per la ventilazione. Una scintigrafia perfusoria normale, ottenuta con iniezione endovenosa, del paziente in posizione eretta mostra un gradiente di perfusione dalle basi in direzione degli apici e un analogo gradiente è presente nelle scintigrafie ventilatorie. La ventilazione e la perfusione inoltre sono preferenzialmente distribuite nei lobi posteriori.

Applicazioni cliniche

Embolia polmonare. - La diagnosi di embolia polmonare, patologia relativamente comune e la cui prognosi è buona quando alla diagnosi segue una precoce e appropriata terapia, è generalmente considerata l'applicazione più importante della scintigrafia polmonare. Per questa patologia le comuni procedure diagnostiche (radiografia del torace, esami ematochimici, elettrocardiogramma) non sono specifiche e quella conclusiva, rappresentata dall'angiografia polmonare, è complessa, costosa, spesso rischiosa e di difficile esecuzione in condizioni di emergenza. La scintigrafia polmonare perfusoria è, al contrario, la tecnica ideale, in quanto fornisce la rappresentazione dei flussi ematici rapidamente e senza rischi per il paziente ed è facilmente ripetibile. Anche se la sua specificità è bassa, poiché difetti di perfusione sono presenti anche in altre condizioni patologiche, quali le malattie delle vie aeree, una scintigrafia polmonare perfusoria negativa esclude comunque la presenza di tromboembolia. La tipica scintigrafia polmonare di un paziente con embolia polmonare mostra difetti multipli segmentari o subsegmentari di perfusione in entrambi i polmoni, con una normale ventilazione e un normale aspetto radiografico del torace. La specificità della scintigrafia perfusoria aumenta notevolmente quando essa è combinata con la scintigrafia ventilatoria; tale associazione mostra una normale ventilazione con alterata perfusione nell'embolia polmonare e un contemporaneo difetto di perfusione e di ventilazione nelle malattie del parenchima polmonare. La specificità della tecnica combinata si approssima al 100% per pazienti con difetti di vascolarizzazione multipli ed estesi, ma è considerevolmente più bassa in caso di difetti di vascolarizzazione meno estesi e di difetti corrispondenti ad anomalie radiografiche note. Una volta che sia stata posta la diagnosi di embolia polmonare, il paziente dovrebbe essere seguito nel tempo con la scintigrafia perfusione-ventilazione, allo scopo di valutare l'efficacia del trattamento. Gli studi di follow-up sono essenziali anche perché raramente la tromboembolia polmonare si presenta come un episodio isolato, ma è piuttosto una malattia ricorrente, di solito associata a trombosi delle vene profonde.

Patologia delle vie aeree. - Ventilazione e perfusione regionali possono essere alterate nel corso di malattie acute o croniche delle vie aeree, anche in presenza di radiografia del torace normale. In corso di asma bronchiale, la scintigrafia polmonare può essere grossolanamente alterata. Durante la crisi asmatica, mentre la radiografia del torace è normale o mostra solamente un aumentato volume polmonare, la scintigrafia ventilatoria rivela estese aree in cui la ventilazione è ridotta, con una distribuzione simile a quella che si osserva nei difetti di perfusione. L'alterata perfusione a livello delle vie aree scarsamente ventilate potrebbe essere spiegata dalla vasocostrizione ipossica.

Pazienti con bronchite acuta spesso mostrano vasti, e a volte segmentari, difetti sia di ventilazione sia di perfusione, ad una normale radiografia del torace. In questi pazienti, la ventilazione è generalmente più compromessa della perfusione. L'alterazione della ventilazione può essere spiegata sulla base di modificazioni morfologiche e funzionali della parete (broncospasmo, edema, processi infiammatori) o del lume bronchiale (tappi di muco), che sono causa di un ridotto flusso aereo, e ciò è confermato dal fatto che tali alterazioni possono essere parzialmente risolte da colpi di tosse. Le alterazioni della perfusione possono essere attribuite a meccanismi funzionali indotti dalle alterazioni della ventilazione (vasocostrizione ipossica) o dal diretto coinvolgimento dei vasi sanguigni nel processo flogistico.

Pazienti con patologia polmonare acuta e presenza di addensamenti sul radiogramma del torace mostrano generalmente una alterazione della perfusione e della ventilazione in corrispondenza dell'opacità osservata in sede di radiografia del torace. Queste alterazioni possono avere differenti caratteristiche, a seconda della patologia sottostante l'addensamento. In caso di infarto polmonare, la perfusione appare più alterata della ventilazione. D'altro canto, in presenza di addensamento dovuto a polmonite o broncopolmonite, la ventilazione può essere più alterata della perfusione. La valutazione scintigrafica del rapporto perfusione-ventilazione è di grande ausilio nella valutazione di patologie combinate, come l'associazione nello stesso paziente di un processo tromboembolico e di un processo infettivo.

In pazienti con patologia cronica delle vie aeree prevalentemente di tipo enfisematoso (enfisema diffuso), sia la perfusione sia la ventilazione indicano aree multiple, variamente distribuite, di ridotta o assente attività. Rispetto alla scintigrafia, la radiografia del torace evidenzia solo anomalie diffuse, piuttosto che alterazioni regionali, essendo il quadro tipico quello dei polmoni espansi con diaframma abbassato e complessiva riduzione del disegno vascolare. Nell'enfisema bolloso, le aree di ridotta attività alla scintigrafia corrispondono di solito alle bolle viste alla radiografia del torace. La scintigrafia che valuta il rapporto perfusione-ventilazione appare particolarmente utile quando si sospetti un'embolia polmonare in pazienti con patologia cronica delle vie aeree, in quanto è molto difficile distinguere, sulla base della sola scintigrafia perfusoria, le aree di ridotta o assente perfusione dovute a malattie del parenchima polmonare, piuttosto che a patologia tromboembolica. Neoplasie polmonari e trapianto polmonare Nei tumori periferici, la ventilazione e la perfusione sono ugualmente alterate, in corrispondenza della massa visibile radiograficamente. Nei tumori centrali, sia la perfusione sia la ventilazione sono spesso grossolanamente ridotte in tutto il polmone dal lato interessato dal tumore, in misura quindi non sospettabile dall'indagine radiografica. Spesso la ventilazione è meno alterata della perfusione, probabilmente perché le alterazioni della perfusione sono dovute almeno in parte all'interessamento dei vasi, e in particolare delle vene, polmonari. Lo studio scintigrafico della perfusione e della ventilazione polmonari, espresse come percentuale della distribuzione del tracciante per ogni singolo polmone e lobo, è utilizzato, in combinazione con i dati funzionali spirometrici, per la stima preoperatoria della funzione polmonare residua postchirurgica. Infatti la resezione può essere effettuata quando ciò non comporti il pericolo di insufficienza respiratoria postchirurgica, esprimentesi con valori di volume polmonare residuo inferiori a 1,2 litri. In un'applicazione più recente, la scintigrafia è stata utilizzata nel follow-up funzionale del trapianto polmonare in soggetti portatori di grave insufficienza respiratoria da broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Scintigrafia miocardica

Per mezzo delle metodiche della medicina nucleare è possibile stimare il flusso ematico regionale, nonché lo stato metabolico e la funzione contrattile del muscolo cardiaco. Si tratta di indagini di primaria importanza, considerando che le coronaropatie rappresentano la principale causa di morte nei paesi industrializzati e la loro diagnosi è pertanto fondamentale nella pratica clinica. In condizioni di normale perfusione e a digiuno, la funzione contrattile del miocardio è garantita dal consumo aerobico degli acidi grassi. La brusca riduzione del flusso ematico, con conseguente diminuzione dell'apporto di O₂, che si ha in caso di coronaropatia, modifica il metabolismo in senso anaerobico e provoca l'attivazione della via glicolitica. Successivamente, si ha la compromissione della funzione contrattile del tessuto miocardico, con alterazione della motilità. La riduzione della funzione contrattile comporta un aumento della pressione del ventricolo sinistro nella fase finale della diastole; più tardivamente si manifestano alterazioni elettrocardiografiche, espressione dell'ischemia. Infine, ma non necessariamente, si ha la crisi anginosa.

Tecniche di valutazione della funzione cardiaca con radioisotopi Le tecniche di cardiologia nucleare comprendono: tecniche per la valutazione della funzione contrattile del miocardio, che utilizzano traccianti radioattivi intravascolari in grado di evidenziare le camere cardiache e le loro variazioni in sistole e in diastole; tecniche per lo studio della perfusione miocardica mediante uso di traccianti radioattivi che, attraversando la rete capillare, sono estratti dal tessuto miocardico in misura proporzionale al flusso; tecniche per lo studio della vitalità tessutale mediante impiego di traccianti che si concentrano nel miocardio ischemico o infartuato ma ancora vitale, anche se perfuso solo in maniera assai ridotta. Valutazione della contrattilità miocardica La valutazione della funzione contrattile cardiaca con radioisotopi può essere eseguita mediante angiocardioscintigrafia di primo transito del tracciante radioattivo iniettato in vena, di cui si analizza il percorso all'interno delle camere cardiache; oppure mediante angiocardioscintigrafia in condizioni di equilibrio e sincronizzata con l'ECG, in modo da seguire l'andamento della contrazione miocardica attraverso un ciclo cardiaco medio.

Angiocardiografia di primo transito. - La tecnica dell'angiocardioscintigrafia o radioventricolografia di primo transito è impiegata per la valutazione dei ventricoli destro e sinistro e prevede l'iniezione endovenosa rapida di tracciante radioattivo (740 MBq) concentrato (0,5 ml). I traccianti utilizzati devono restare nel compartimento vascolare per l'intera durata dello studio: tutti i composti marcabili con 99mTc rispondono a questo requisito. È interessante notare che, prima di essere estratti dalle cellule miocardiche, i traccianti di perfusione sono intravascolari. Utilizzando un tracciante di perfusione è quindi possibile ottenere in sequenza, con una singola iniezione, sia l'angiocardioscintigrafia di primo transito sia lo studio di perfusione, mentre non è ovviamente possibile eseguire l'angiocardioscintigrafia all'equilibrio, in quanto dopo il primo transito il tracciante non è più limitato al compartimento intravascolare.

Lo studio di primo transito si basa sulla registrazione, a frequenza di campionamento elevata (4 frame/secondo per 1 minuto), del passaggio del bolo radioattivo (740 MBq) attraverso le singole camere cardiache, in una singola proiezione, anteriore od obliqua anteriore destra, dove si ottiene la migliore separazione delle cavità ventricolari. Dal momento che all'interno di ogni singola camera cardiaca vi è una separazione sia temporale sia anatomica della radioattività, con un unico esame si possono ottenere informazioni per una valutazione quantitativa della funzione ventricolare sinistra e destra. Si possono effettuare misurazioni del tempo di transito, della frazione di eiezione (FE) ventricolare (che è data dal rapporto tra il volume telediastolico e quello telesistolico), delle velocità di eiezione e di riempimento, della gettata cardiaca, della cinesi parietale regionale. La tecnica del primo passaggio si è dimostrata molto utile per la diagnosi degli shunt intracardiaci sinistro-destri.

Angiocardiografia all'equilibrio. - Con questa tecnica si utilizzano globuli rossi marcati (RBC, Red blood cells) con 99mTc (740 MBq di 99mTc-RBC). Le immagini delle camere cardiache vengono registrate in proiezioni multiple (anteriore, obliqua anteriore sinistra a 40° e 70°), quando il tracciante è omogeneamente distribuito nel sangue. Contemporaneamente vengono registrati gli eventi elettrocardiografici che servono a stabilire le relazioni temporali tra i tempi di acquisizione dei dati e l'attività meccanica del cuore. Viene effettuato un campionamento ripetuto delle fasi del ciclo cardiaco, fino a quando non si sia acquisita una densità di conteggio sufficiente per ottenere il ciclo rappresentativo medio sisto-diastolico. Con questa tecnica si può misurare in maniera semplice e non invasiva la frazione di eiezione (FE) dei ventricoli sinistro e destro: il valore normale è di circa il 50-70%. È possibile eseguire l'esame dopo test provocativi (da sforzo o farmacologici), cosa che non è invece attuabile con la tecnica di primo passaggio. Nell'angiocardioscintigrafia all'equilibrio con test da sforzo, la valutazione della FE e della cinetica parietale è ripetuta a carichi di lavoro muscolare crescenti (misurati in watt) e a ogni incremento vengono acquisite le immagini corrispondenti. In soggetti normali si ha un aumento della contrattilità cardiaca, con significativo incremento della FE (superiore al 10%) rispetto ai valori basali. Nei cardiopatici si osservano un minore incremento o una caduta della FE. La misurazione della FE fornisce una valutazione accurata e sensibile della funzione miocardica. La presenza di anomalie della contrazione è indicata da diminuiti movimenti delle pareti (ipocinesia), assenza di movimenti (acinesia) o presenza di movimenti paradossi (discinesia). Lo studio dei movimenti delle pareti, specie se associato a test da sforzo, si è dimostrato un metodo molto sensibile per rivelare l'esistenza di una coronaropatia. Ancora più sensibile è lo studio della fase diastolica di riempimento del ventricolo sinistro, che spesso può risultare alterata già in condizioni basali e in presenza di normale contrattilità del ventricolo sinistro e di FE normale. Lo studio dei volumi ventricolari, della FE e delle velocità di riempimento può indicare l'efficacia della terapia nelle varie cardiopatie, permettendo di quantificarne i risultati. Nella malattia coronarica cronica e in fase postinfartuale, la misura della FE ha dato prova del suo buon valore predittivo; valori notevolmente ridotti rispetto ai limiti normali condizionano sfavorevolmente la prognosi. L'aspettativa di vita diminuisce per FE inferiore al 40% e si riduce drasticamente per FE inferiore al 30%. La tecnica all'equilibrio rimane a tutt'oggi il mezzo migliore per seguire l'evoluzione delle insufficienze valvolari aortiche e determinare il momento più adatto per la sostituzione protesica. Un mancato aumento della FE durante il test da sforzo è indice di un iniziale deterioramento della funzione del ventricolo sinistro e studi prospettici hanno dimostrato che i pazienti con FE normale in attesa di sostituzione valvolare aortica hanno una prognosi migliore rispetto a quelli operati quando la funzione ventricolare sinistra era già compromessa.

Valutazione della riserva coronarica La valutazione della perfusione miocardica si esegue mediante scintigrafia perfusoria. Tale esame permette di ottenere informazioni sulla riserva coronarica mediante la valutazione sia in condizioni di riposo sia dopo test provocativi (da sforzo, farmacologici). Le tecniche di valutazione della perfusione miocardica si basano sull'utilizzazione di traccianti, che possono essere di due tipi (ionici e simili alle microsfere). Essi si distribuiscono a livello miocardico in modo proporzionale al flusso ematico regionale: ambedue i tipi hanno un buon coefficiente di estrazione tessutale (85% i primi, 60% i secondi). Il tracciante ionico utilizzato è il 201Tl, un analogo del potassio. Il radioisotopo viene prodotto da un ciclotrone ed è caratterizzato da un'emivita di 73 ore e da un'energia di 75 keV. Poiché il cuore riceve approssimativamente il 5% della portata cardiaca, circa il 4% della dose di 201Tl iniettata si distribuisce al cuore. Il 201Tl viene estratto dal miocardio attivamente dalla pompa Na+-K+, e passivamente attraverso un gradiente di potenziale elettrico transmembrana che dipende strettamente dal flusso miocardico e dalla capacità di estrazione cellulare in rapporto all'integrità della membrana. La valutazione della perfusione è associata alla prova da sforzo: nel caso del 201Tl, il tracciante viene iniettato per via endovenosa, alla dose di 74 MBq, al momento del massimo sforzo. Subito dopo vengono registrate immagini planari o tomografiche. A distanza di 4 ore circa vengono acquisite di nuovo le immagini, che rappresentano la perfusione miocardica a riposo dopo ridistribuzione. Dopo test ergometrico, le zone normali con flusso più elevato ricevono più tracciante, mentre quelle che sotto sforzo sono ischemiche ricevono il tracciante in misura ridotta; le zone colpite da infarto, e quindi necrotiche con scarsa o assente vascolarizzazione, ricevono il tracciante in misura minima o nulla. In condizioni di riposo si assiste a una ridistribuzione del tracciante in funzione del flusso ematico e della concentrazione intra- ed extracellulare che si è stabilita con la prova da sforzo. Le zone normali con alta concentrazione di 201Tl cedono rapidamente il tracciante, che rientra in circolo; quelle ischemiche accumulano progressivamente tracciante, perché a riposo il flusso ematico in queste aree risulta relativamente aumentato rispetto allo sforzo, riducendosi la differenza di fissazione tra aree normali e ischemiche; le zone necrotiche con bassissima o nulla concentrazione di tracciante restano invariate, a causa della perdita di struttura muscolare e del minimo o assente flusso ematico.

Confrontando le immagini precoci acquisite immediatamente dopo il test da sforzo con quelle tardive a riposo dopo 4 ore dall'iniezione, si possono quindi distinguere: zone normalmente perfuse; zone ischemiche ipocaptanti sotto sforzo, che si uniformano nel tempo alle zone con flusso normale; zone necrotiche a bassa o nulla captazione, che non si modificano nel tempo. I traccianti di perfusione simili alle microsfere sono isonitrili, quali il metossi-isobutil-isonitrile (MIBI) e la tetrafosmina, marcati con 99mTc. Il vantaggio rappresentato dal 99mTc-MIBI e dalla 99mTc-Tetrafosmina, di più recente introduzione, consiste essenzialmente nella migliore energia dell'isotopo per l'imaging con gamma-camera, nella miglior dosimetria, nella migliore statistica di conteggio, nella sua facile reperibilità e nella assenza del fenomeno di ridistribuzione. Proprio in virtù di queste caratteristiche, il 99mTc-MIBI e la 99mTc-Tetrafosmina ben si prestano per studi di tomografia a emissione di fotone singolo (SPET). Un altro vantaggio dei composti tecneziati, rispetto al 201Tl, è la possibilità di valutare la contrattilità mediante l'iniezione in vena del tracciante, seguendo la tecnica del primo passaggio. Il meccanismo di intrappolamento del 99mTc-MIBI e della 99mTc-Tetrafosmina nella cellula miocardica sembra essere il suo legame con una proteina citoplasmatica, che impedisce ulteriori scambi con l'ambiente extracellulare; a tali caratteristiche, questi traccianti devono la denominazione di 'microsfera chimica'. Il coefficiente di estrazione del MIBI è elevato (60%), quello della 99mTc-Tetrafosmina è più basso (45%); la distribuzione del tracciante rispecchia esattamente la situazione perfusoria del miocardio al momento dell'iniezione, anche se l'imaging viene eseguito dopo circa un'ora. Nel caso del 99mTc-MIBI e della 99mTc-Tetrafosmina, il tracciante viene iniettato due volte, alla dose di 740 MBq durante il test ergometrico, e di 925 MBq a riposo: le immagini ottenute sono tomografiche. Il risultato è dato dal confronto della distribuzione nelle due diverse condizioni, potendosi avere: zone normocaptanti, cioè regolarmente perfuse a riposo e dopo test provocativo; zone ipocaptanti sotto sforzo, dette ischemiche, in cui si ha una maggior fissazione a riposo; zone a bassa o nulla captazione a riposo, che non si modificano dopo test ergometrico. Analogamente al test da sforzo, come induttori di ischemia possono essere utilizzati test provocativi farmacologici, il più noto dei quali è il test con dipiridamolo (0,56 mg/kg in 4 minuti). Il dipiridamolo è un potente vasodilatatore coronarico: il test si basa sulla capacità del farmaco, iniettato per via endovenosa, di aumentare il flusso nelle coronarie normali, ma non in quelle stenotiche. In rapporto alla gravità della stenosi coronarica, il farmaco produce un 'furto', con conseguente caduta del flusso ematico a valle della stenosi, fino a provocare angina e alterazioni elettrocardiografiche. Associando alla infusione di dipiridamolo la valutazione scintigrafica perfusionale, è possibile evidenziare, in presenza di stenosi coronariche emodinamicamente significative, difetti di perfusione transitori.

Applicazioni cliniche della scintigrafia perfusoria. - Nel soggetto normale, la scintigrafia perfusoria mostra una distribuzione omogenea della radioattività nell'ambito di tutta la parete ventricolare sinistra, sia in condizioni di riposo sia dopo test provocativo. Difetti di perfusione si riscontrano invece in caso di malattie coronariche.

a) Diagnosi di malattia coronarica. La rivelazione e la localizzazione dei difetti di perfusione sono essenziali per la diagnosi di coronaropatia, e la scintigrafia perfusionale risulta più sensibile e specifica del solo ECG da sforzo. La sensibilità diagnostica è di circa il 90%, la specificità dell'85% (la sensibilità e la specificità dell'ECG da sforzo sono pari, rispettivamente, al 61% e all'82%). Ciò è particolarmente vero quando l'ECG non è interpretabile per presenza di un blocco di branca sinistro o di uno stimolatore elettrico, oppure è alterato in condizioni di riposo; il test ergometrico non è massimale; il paziente è sotto l'effetto di farmaci antianginosi.

b) Estensione della malattia coronarica. La scintigrafia perfusoria, soprattutto se eseguita con tecnica tomografica, permette di ottenere informazioni sull'estensione e sul tipo di alterazione del flusso coronarico in condizioni di riposo e sotto sforzo. L'informazione fornita dalla scintigrafia miocardica perfusoria è cioè indicativa del funzionamento del muscolo cardiaco in due diverse condizioni. Questo è importante nell'angina del postinfarto, in cui è utile ricercare l'eventuale ischemia residua, prima di sottoporre il paziente a valutazione coronarografica e all'eventuale intervento di rivascolarizzazione.

c) Follow-up della malattia e risposta terapeutica. La scintigrafia perfusoria risulta particolarmente utile per valutare il decorso della malattia coronarica, in quanto le anomalie scintigrafiche precedono sovente la comparsa della sintomatologia. Essa permette inoltre di valutare l'effetto della terapia medica e chirurgica, per es. documentando l'azione vasodilatante di alcuni farmaci vasoattivi, l'esito dell'angioplastica, e il grado di rivascolarizzazione ottenuto mediante by-pass.

d) Prognosi della malattia coronarica. La scintigrafia perfusoria ha un sicuro valore prognostico: nella malattia coronarica, la presenza, l'estensione, il carattere plurisegmentario delle anomalie di captazione di tipo infartuale e, soprattutto, di quelle su base ischemica, nonché la captazione polmonare del 201Tl sono i fattori che più sfavorevolmente incidono sulla prognosi.

Valutazione della vitalità tessutale I comuni studi di perfusione miocardica a riposo e dopo test da sforzo riflettono la vitalità miocardica, in quanto la captazione del tracciante è correlata alla funzione metabolica e al flusso, ma possono sottostimare la presenza di tessuto miocardico vitale in aree interessate da un evento infartuale. L'identificazione di miocardio vitale in pazienti con alterazione grave della funzione ventricolare sinistra assume particolare rilevanza, tenuto conto del fatto che le tecniche di rivascolarizzazione sono spesso gravate da elevata morbosità e mortalità. È quindi indispensabile sottoporre a questi trattamenti solo quei pazienti che possono recuperare la funzione ventricolare e a questo fine sono state sviluppate tecniche alternative.

PET cardiaca. - Lo studio del metabolismo del miocardio rappresenta uno dei campi di più recente applicazione clinica della PET. Il glucosio e gli acidi grassi liberi rappresentano i principali substrati energetici del miocardio e il loro metabolismo può essere valutato in vivo con traccianti emittenti positroni. Il 2-fluoro-2-desossiglucosio marcato con 18F (18F-FDG) è il tracciante attualmente in uso per gli studi PET del metabolismo glucidico. L'FDG è un analogo del glucosio che, trasportato come il glucosio all'interno della cellula, è fosforilato a glucosio-6-fosfato e non viene ulteriormente metabolizzato. L'accumulo di glucosio-6-fosfato nelle cellule cardiache è proporzionale al consumo di glucosio. L'FDG quindi traccia il trasporto transmembrana del glucosio e la sua fosforilazione a glucosio-6-fosfato. Il tracciante viene somministrato per via endovenosa alla dose di 3,7 MBq/kg di peso corporeo e le immagini tomografiche sono acquisite dopo circa 40 minuti, onde permettere una buona concentrazione intracardiaca di glucosio-6-fosfato. Nel soggetto normale, l'accumulo di 18F-FDG è minimo; infatti, per produrre energia il cuore utilizza il processo di beta-ossidazione degli acidi grassi. L'ischemia provoca invece importanti alterazioni della utilizzazione degli acidi grassi da parte del tessuto miocardico; in particolare, la beta-ossidazione degli acidi grassi è considerata la tappa metabolica più sensibile a una ossigenazione tessutale inadeguata. Episodi ischemici di breve durata possono provocare uno spostamento del processo metabolico dalla beta-ossidazione degli acidi grassi all'ossidazione del glucosio. Nel miocardio ischemico, un'aumentata captazione di FDG riflette un aumento della glicolisi anaerobica ed è indicativa della presenza di vitalità tessutale. L'assenza di captazione del 18F-FDG è apprezzabile sia nel miocardio necrotico che in quello normoperfuso. Tale osservazione è di notevole importanza per un corretto inquadramento clinico; si è infatti osservato, in studi eseguiti con doppio tracciante, sia per la perfusione (201Tl, 99mTc-MIBI) sia per la vitalità miocardica (18F-FDG), che il 50% delle aree che negli studi perfusionali apparivano necrotiche, risultavano vitali per l'accumulo elettivo di 18F-FDG. Un simile approccio si dimostra utile nel contesto clinico, in particolare quando vi sia indicazione a interventi terapeutici quali l'angioplastica percutanea (PTCA, Percutaneous transluminal coronary angioplasty) o la rivascolarizzazione chirurgica di aree ipoperfuse o minimamente perfuse. In pazienti con pregresso infarto, la funzione contrattile migliora dopo intervento di by-pass in circa l'85% delle aree che hanno mostrato di captare il 18F-FDG, mentre rimane inalterata nel 90% di quelle che non lo captano. In pazienti candidati al trapianto cardiaco, con notevole compromissione della funzione contrattile (FE inferiore al 30%), l'indicazione all'esame PET è ancora più chiara, perché è possibile classificare i malati in base alla vitalità miocardica, differenziando quelli che non possono recuperare la funzione contrattile del cuore, e che devono avere pertanto la priorità per l'intervento, da quelli che possono invece migliorare con la rivascolarizzazione e nei quali il trapianto può essere ritardato.

Reiniezione di 201Tl. - La tecnica della 'reiniezione' consiste nell'eseguire, una volta che siano stati acquisiti i dati dell'indagine perfusoria dopo test ergometrico e a riposo, un secondo esame scintigrafico con 201Tl. Al paziente viene praticata una seconda iniezione di 201Tl alla dose di 37 MBq, con registrazione di ulteriori immagini. Si è infatti dimostrato che in parte dei pazienti con aree di ipocaptazione non reversibile del 201Tl, cioè con aree infartuate ipocontrattili o minimamente perfuse, l'ulteriore somministrazione endovenosa di 201Tl consente la captazione del tracciante in quelle sedi che hanno ridottissimo o quasi assente flusso ematico. Circa il 30-40% dei segmenti miocardici con difetti perfusori fissi al test da sforzo e a riposo presentano una migliore captazione di 201Tl dopo la seconda iniezione: la captazione ulteriore è espressione di vitalità del tessuto miocardico. La procedura, di semplice esecuzione, appare indicata qualora si prospetti la possibilità di un intervento di rivascolarizzazione mediante angioplastica o by-pass, in quanto si è potuto dimostrare l'esistenza di una buona concordanza (88%) con gli studi metabolici effettuati con la PET-18F-FDG, considerata metodica di riferimento.

201Tl a riposo e dopo ridistribuzione. - Nel caso in cui si debba stabilire se nelle zone miocardiche infartuate di pazienti con grave compromissione ventricolare sinistra è presente tessuto miocardico vitale, il protocollo da seguire, quando non sia possibile eseguire lo studio PET-18F-FDG, è quello della somministrazione di 201Tl a riposo (74 MBq), che evita i rischi legati al test provocativo. Le immagini cardiache vengono ottenute immediatamente dopo l'iniezione endovenosa a riposo e dopo ridistribuzione (4 ore). È dimostrato che in tali condizioni si può avere un miglioramento della distribuzione del tracciante nelle aree infartuate di assente fissazione (10-80% dei casi), ottenendo risultati analoghi a quelli che si hanno allorché si utilizza il protocollo della reiniezione di 201Tl. Le aree nelle quali dopo ridistribuzione si è dimostrato un incremento del 201Tl hanno mostrato una ripresa funzionale anche dopo rivascolarizzazione. La scintigrafia con 201Tl a riposo appare quindi particolarmente indicata nella selezione dei soggetti con miocardiopatia congestizia da indirizzare alla rivascolarizzazione. Un possibile protocollo alternativo è quello che prevede di somministrare il 201Tl a riposo, al termine della valutazione perfusoria miocardica con 99mTc-MIBI o 99mTc-Tetrafosmina e di ottenere immagini con doppio isotopo. Tuttavia nel confronto tra le variazioni nella distribuzione di differenti isotopi possono insorgere problemi legati alle diverse energie del 201Tl e del 99mTc, che possono comportare una sottostima dei difetti reversibili. Per ovviare a questo inconveniente, è consigliabile somministrare il 201Tl a riposo, 24 ore dopo il termine dello studio con 99mTc-MIBI o 99mTc-Tetrafosmina, anche se possono risultare sottostimate le aree ischemiche ai traccianti tecneziati.

Scintigrafia dell'apparato digerente

In gastroenterologia, le tecniche scintigrafiche trovano impiego principalmente nella valutazione della funzione dell'esofago e dello stomaco e nella localizzazione delle emorragie gastriche e intestinali.

Applicazioni cliniche

Transito esofageo. - La deglutizione fisiologica provoca un'onda peristaltica, che si propaga in senso craniocaudale con una intensità che dipende dalle dimensioni e dalla consistenza della sostanza ingerita. Utilizzando le tecniche radioisotopiche è possibile quantificare il transito esofageo con metodica non invasiva, evidenziando eventuali alterazioni della motilità. Nell'uso corrente, si somministra per bocca una piccola quantità di tracciante radioattivo e si misura il tempo richiesto per raggiungere lo stomaco attraverso l'esofago e lo sfintere esofageo inferiore. Al paziente in posizione supina viene fatto ingerire un piccolo volume di soluzione acquosa (10 ml) marcata (37 MBq di 99mTc-colloide); contemporaneamente si rilevano immagini in sequenza che permettono di seguirne la progressione. Nei soggetti normali, la sostanza somministrata raggiunge il fondo gastrico entro 15 secondi dalla deglutizione. In caso di processi patologici, quali la sclerodermia e l'acalasia esofagea, si osserva una notevole riduzione (20-40%) della quantità di tracciante che giunge allo stomaco; inoltre, a causa dell'assenza della peristalsi esofagea e del lento rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore, si rilevano un rallentato arrivo nel fondo gastrico e un ristagno in corrispondenza delle porzioni esofagee medioinferiori.

Reflusso gastroesofageo. - Nei soggetti con pirosi gastrica, rigurgito, vomito biliare e disfagia, gli studi scintigrafici permettono in modo semplice di determinare la presenza di reflusso gastroesofageo provocato dalla diminuita resistenza dello sfintere esofageo inferiore, e quantificarne l'entità. Lo studio scintigrafico prevede che una quantità di liquido acidulo (300 ml) contenente 37-74 MBq di 99mTc-colloide sia somministrata per bocca al paziente in posizione seduta, ottenendo una prima immagine della regione dello stomaco e dell'esofago. Successivamente, al paziente in posizione supina si somministra una ulteriore dose di liquido marcato; esercitando mediante una fascia addominale una pressione costante e graduata a vari livelli di intensità (20-40-60-80-100 mmHg), si registrano immagini seriate nel tempo. La pressione, la posizione e l'acidità del liquido assunto sono in grado di stimolare il reflusso gastroesofageo, di cui è possibile misurare l'entità. La stessa procedura può essere utilizzata per ricercare la presenza di rigurgito gastropolmonare in bambini affetti da ricorrenti episodi di polmonite, quando non sia stata dimostrata la presenza di altre patologie.

Svuotamento gastrico. - In presenza di alimenti, lo stomaco è fisiologicamente percorso da onde peristaltiche, che permettono la progressione del cibo dal fondo gastrico verso il corpo e il piloro. Da qui, per mezzo di contrazioni lente e regolari, avviene il trasferimento del contenuto gastrico nel duodeno, previa apertura dello sfintere pilorico. La velocità dello svuotamento è influenzata da numerosi fattori, tra cui il volume, la densità, il pH e la composizione chimica degli alimenti ingeriti. Lo studio scintigrafico consiste nel fare assumere al paziente un pasto standardizzato, marcato con 99mTc-solfuro colloidale (37-74 MBq), al termine del quale, in posizione supina, si iniziano a registrare, per la durata di circa 2 ore, immagini seriate della regione addominale, valutando la riduzione dell'attività gastrica dovuta al passaggio del cibo nel tratto duodenale: nel soggetto normale, l'attività gastrica si dimezza tra i 45 e i 90 minuti. La valutazione scintigrafica può essere utile nei soggetti in cui si sospetti la presenza di una gastroparesi o di una neuropatia vegetativa, condizioni in grado di ritardare il transito alimentare dallo stomaco all'intestino.

Ricerca di mucosa gastrica ectopica. - La presenza di mucosa gastrica posizionata in sede extragastrica per malformazione di tipo congenito (residuo del dotto onfalomesenterico, detto diverticolo di Meckel) rimane silente nella maggioranza dei casi; solo nel 20% circa dei soggetti, e preferibilmente in età adulta, si ha la comparsa di sintomi quale dolore addominale e melena. La mucosa gastrica ectopica è di solito situata nel tratto terminale dell'ileo, a circa 50-60 cm dalla valvola ileocecale. A paziente supino, si somministrano 370 MBq di 99mTc-pertecnetato, che può essere captato dalla mucosa ectopica attiva, come avviene fisiologicamente per la mucosa dello stomaco. La presenza del diverticolo di Meckel è rilevata, mediante la registrazione di immagini sequenziali per circa un'ora, sotto forma di un'area iperattiva rotondeggiante, il più delle volte localizzata a livello dei quadranti inferiori dell'addome. La mancata visualizzazione della mucosa gastrica ectopica, tuttavia, non esclude la possibilità della presenza del diverticolo.

Sanguinamento gastrointestinale. - Qualora, nei soggetti che presentano melena, non sia possibile localizzare la sede del sanguinamento a livello del tratto superiore dell'apparato digerente (stomaco, duodeno) con l'endoscopia, deve essere presa in considerazione la possibilità che le perdite ematiche originino dall'intestino tenue e dal colon. Tale evenienza va valutata per mezzo di una serie di indagini strumentali dirette alla ricerca della sede e della causa della perdita. La scintigrafia con globuli rossi marcati con 99mTc-pirofosfato (740 MBq) trova il suo campo applicativo nella ricerca della sede dell'emorragia. Dopo somministrazione endovenosa del tracciante, vengono ottenute immagini seriate della regione addominale; l'osservazione può essere protratta anche per 24 ore. L'eventuale presenza, in sede addominale, di una zona iperattiva che si sposta nel lume intestinale mantenendo una progressione craniocaudale, permette di stabilire l'esistenza di sanguinamenti anche di modesta entità (0,35 ml/min). Le più comuni cause di sanguinamento intestinale sono i diverticoli, le angiodisplasie, le neoplasie, le patologie infiammatorie e le perdite ematiche come complicazione postchirurgica.

Scintigrafia epatobiliare

L'impiego del metodo radioisotopico per la valutazione della funzione epatica consente di studiare la pervietà del sistema biliare e di rilevare eventuali alterazioni epatocellulari. I fattori che determinano la captazione epatica del tracciante sono il flusso ematico e la capacità delle cellule epatiche di estrarre il radiocomposto. Per mezzo della somministrazione endovenosa di una dose di 100-185 MBq di acido iminodiacetico (IDA) marcato con 99mTc, o di suoi derivati, e della registrazione continua di immagini mediante la gamma-camera posizionata sulla regione addominale, è possibile visualizzare entro un'ora il fegato, l'albero biliare e l'intestino. Il tracciante ha una buona frazione di estrazione (60%). La valutazione scintigrafica si basa su quattro fasi: vascolare, parenchimale, biliare, intestinale. Il tempo per la visualizzazione della colecisti dipende dal tono muscolare dello sfintere di Oddi. È possibile stimare la risposta contrattile della colecisti anche mediante la somministrazione endovenosa di colecistochinina (5 mg/kg) od orale di una sostanza colecistocinetica, che provocano il suo svuotamento e il passaggio della bile nel dotto cistico, nel coledoco e, attraverso la papilla di Vater, nel duodeno. Lo studio scintigrafico può essere eseguito in soggetti allergici ai mezzi di contrasto iodato radiologico e anche in presenza di elevati livelli di bilirubina, in quanto il tracciante agisce per competizione sul meccanismo di trasporto attivo a livello dei siti di legame sull'epatocita. Il quadro scintigrafico epatobiliare normale evidenzia la regolare distribuzione e captazione del tracciante da parte del parenchima epatico; in meno di un'ora dall'iniezione endovenosa vengono visualizzati la colecisti, con successivo accumulo del radiocomposto, l'albero biliare e il duodeno.

Applicazioni cliniche

Colecistite acuta. - Poiché i più comuni segni clinici della colecistite acuta sono dolore addominale, nausea, vomito e febbre, la diagnosi differenziale con i quadri della pancreatite, della pielonefrite, dell'epatite, dell'appendicite e delle metastasi epatiche è spesso difficile. Il quadro scintigrafico epatobiliare classico evidenzia la mancata captazione da parte della colecisti del tracciante, che non penetra nel viscere infiammato, mentre la visualizzazione dell'albero biliare e dell'intestino è conservata.

Ittero. - La stasi biliare, o colestasi, è una componente importante di molte malattie epatiche e biliari, che solitamente comporta la comparsa di ittero, espressione di un'alterazione nella secrezione della bile da parte degli epatociti. La colestasi può essere intraepatica, cioè causata da processi patologici che agiscono direttamente sul parenchima epatico alterando le funzioni proprie degli epatociti, oppure extraepatica, per ostruzione biliare da calcoli, da neoplasia, da cisti dei dotti biliari, da malattie infiammatorie dell'albero biliare, da affezioni pancreatiche. I principali problemi clinici sono quindi discriminare tra colestasi intraepatica ed extraepatica, identificare le sedi della ostruzione, distinguere l'ittero epatocellulare dall'ittero emolitico e le forme croniche dalle forme acute. La mancata visualizzazione dell'albero biliare e una normale distribuzione del tracciante nel parenchima epatico è il reperto che si ottiene nella ostruzione completa del dotto epatico comune. Nei casi di ostruzione parziale, invece, il livello dell'ostacolo al deflusso della bile può essere rilevato come area ipoattiva. Nei neonati, lo studio epatobiliare può risultare utile per differenziare i casi di malformazioni congenite delle vie biliari (atresia) dalle patologie parenchimali epatiche.

Traumi e interventi chirurgici. - Mediante esame scintigrafico è possibile confermare e localizzare la presenza di perdite biliari dopo traumi od operazioni chirurgiche, e ottenere informazioni funzionali dopo interventi di resezione biliodigestiva e ricostruzione mediante anastomosi enterobiliare. Più recentemente, l'indagine scintigrafica è stata utilizzata nel follow-up dei trapianti di fegato.

Scintigrafia renale

Ai fini di diagnosticare la presenza di patologie a carico dei reni, è evidente l'importanza di una corretta stima della funzione di filtrazione e di escrezione tubulare, che è proporzionale al numero di nefroni funzionanti, al flusso ematico, alla pervietà delle vie urinarie. Mediante la scintigrafia renale, la funzione renale è valutabile, in modo separato per singolo rene, attraverso la misura della clearance (volume di plasma depurato da una determinata sostanza nell'unita di tempo, espresso in ml/min) di sostanze che sono eliminate dai nefroni.

Scintigrafia renale sequenziale La scintigrafia renale sequenziale consente la determinazione separata della funzione dei reni. Il metodo per la determinazione della funzione tubulare e la misura del filtrato glomerulare si basa sulla registrazione della radioattività per 30 minuti dopo l'iniezione endovenosa di sostanze marcate specifiche, con paziente supino o in posizione eretta, ottenendo una serie di immagini in proiezione posteriore. La sostanza utilizzata per la determinazione del filtrato glomerulare è il DTPA (acido dietilen-triammino-pentacetico) marcato con 99mTc. Le sostanze utilizzate per la valutazione della funzione tubulare sono il MAG₃ (mercaptoacetiltriglicina) marcato con 99mTc, e l'Hippuran marcato con 131I o 123I.

99mTc-DTPA. - Dopo iniezione endovenosa di 185 MBq di 99mTc-DTPA, il tracciante arriva ai reni; l'attività renale aumenta simmetricamente, poiché il composto viene estratto dal sangue (frazione di estrazione pari al 20%) e raggiunge la massima concentrazione renale dopo 4-5 minuti. Il 99mTc-DTPA non ha escrezione tubulare, ha basso legame con le proteine plasmatiche, non viene metabolizzato ed è perciò ideale per la valutazione della perfusione e del filtrato glomerulare. Data la sua rapida comparsa nelle urine, si presta anche alla valutazione del sistema collettore (calici, pelvi, ureteri, vescica). Tra i parametri che è possibile stimare, vanno ricordati il tempo di transito renale, l'indice di funzionalità per singolo rene e il filtrato glomerulare (GFR, Glomerular filtration rate).

131I-Hippuran. - Somministrato per via endovenosa, lo 131I-Hippuran (7 MBq) giunge al rene, si distribuisce in funzione del flusso e viene eliminato per via tubulare (80%) e glomerulare (20%). Avendo un'elevata estrazione ematica (frazione di estrazione pari all'80%), può essere utilizzato per la valutazione del flusso plasmatico renale effettivo (ERPF, Effective renal plasma flow), oltre che per la valutazione dei tempi di transito renali e dell'indice di captazione separata. Le immagini che si ottengono non sono tuttavia di elevata qualità, date le caratteristiche fisiche dello 131I (364 keV), non ottimali per il sistema di rilevazione. Una alternativa può essere la marcatura dell'Hippuran con 123I (37 MBq), più appropriato dal punto di vista energetico per la gamma-camera. Per il suo comportamento, l'Hippuran marcato permette lo studio di soggetti con insufficienza renale, cioè con bassi valori di GFR.

99mTc-MAG₃. - È una sostanza che, iniettata per via endovenosa in quantità pari a 148-185 MBq, viene estratta per il 60% dal tubulo prossimale dell'ansa di Henle e solo per il 2% dal glomerulo. Possiede un comportamento simile all'Hippuran, ma, a causa del suo elevato legame con le proteine plasmatiche, non consente la determinazione dell'ERPF. Il tracciante compare rapidamente nelle urine, dando un'ottima visualizzazione delle vie di eliminazione renali ed extrarenali e offrendo buone possibilità per studi morfofunzionali, anche in situazioni di grave insufficienza renale o in età pediatrica, quando è presente immaturità del rene.

Radionefrogramma. - Per ognuno dei traccianti descritti, è possibile ottenere dalle immagini sequenziali le curve attività-tempo, rappresentative della distribuzione e del passaggio di queste sostanze attraverso il rene, il radionefrogramma. Contrariamente ad altre indagini strumentali, la scintigrafia renale sequenziale offre la possibiltà di disporre contemporaneamente di dati morfologici e funzionali quantitativi. Il radionefrogramma è costituito da tre fasi: perfusoria, corticale ed escretoria. La fase perfusoria segue l'iniezione endovenosa: in tale fase si ha una iniziale e rapida salita dei conteggi, dovuta all'attività presente nel sangue delle arterie renali che perfonde i reni; ha una durata di circa 30 secondi e al termine presenta una deflessione. Nella fase corticale, i conteggi aumentano gradualmente e sono da riferire al tracciante captato dai nefroni; il punto di massima attività si ottiene a 4-5 minuti, quando la quota captata eguaglia quella eliminata; oltrepassato tale valore, si ha una seconda deflessione della curva renografica. La fase escretoria rappresenta l'eliminazione del tracciante dal rene verso la cavità pieloureterale; l'attività renale registrata si riduce progressivamente per i restanti 20-25 minuti dell'indagine. Dall'analisi delle curve renografiche è possibile ottenere, mediante algoritmi matematici, i parametri quantitativi.

Applicazioni cliniche. - a) Ipertensione nefrovascolare. La presenza di placche ateromasiche o di iperplasia fibromuscolare dell'arteria renale può portare a una riduzione emodinamicamente significativa del flusso arterioso e, conseguentemente, a riduzione della filtrazione. Ciò è compensato da un incremento della produzione di renina e dei livelli di angiotensina, causa di vasocostrizione dell'arteria efferente, che ristabilisce così un'adeguata pressione ematica intraglomerulare, con ripresa della funzione filtrante. L'angiotensina provoca un aumento dei livelli di aldosterone, con ritenzione idrico-salina e ipertensione arteriosa. Questo quadro nosologico, definito ipertensione nefrovascolare, ha una incidenza pari al 5% di tutti i quadri ipertensivi. I reperti scintigrafici tipici in corso di ipertensione nefrovascolare avanzata sono una ridotta e rallentata fase perfusoria, un minore accumulo parenchimale e la presenza di un rene dimensionalmente ridotto. Ciò comporta variazioni della curva renografica, che presenta una minore altezza e una diminuzione della pendenza delle fasi corticale e di escrezione. L'approccio diagnostico in fase precoce, quando non si sono ancora verificate alterazioni morfologiche a carico del rene interessato dalla stenosi, prevede l'utilizzazione, dopo la valutazione basale, del test farmacologico provocativo con un ACE (Angiotensin converting enzyme)-inibitore. Inibendo la produzione di angiotensina, non si ha costrizione dell'arteriola efferente, mentre la stenosi sull'arteria afferente permane; il meccanismo di compenso non si attua e alla scintigrafia con test farmacologico si osserva una diminuita captazione renale, con aumento dei tempi di transito renale e riduzione del valore di GFR. La risposta positiva al test farmacologico si associa a una elevata specificità per la presenza di stenosi dell'arteria renale, che in alcuni casi risulta essere bilaterale.

b) Patologia ostruttiva. Le ostruzioni delle vie escretrici possono essere causate da calcoli renali, malformazioni congenite, patologie infiammatorie, neoplasie: la conseguente stasi urinaria può provocare la dilatazione dei calici renali, della pelvi e dell'uretere. Se l'ostruzione è di modesta entità, l'attività registrata a livello calicopielico presenta una lenta eliminazione, con possibilità di una normale perfusione e captazione renale. Nei quadri di ostruzione completa si osserva una riduzione del parenchima renale, che è proporzionale alla gravità e alla durata temporale dell'ostruzione. Qualunque sia l'origine della patologia, con la scintigrafia renale sequenziale è possibile stabilire la sede dell'ostruzione e il danno funzionale derivato. Il dato scintigrafico è caratterizzato da aumento del tracciante al di sopra della stenosi, con andamento in accumulo del renogramma. In presenza di dilatazione delle vie escretrici, non sempre si è di fronte a stenosi di carattere organico, per es. del giunto pieloureterale o del giunto vescicoureterale, in quanto esistono ostruzioni di carattere funzionale. Per differenziare le forme organiche dalle funzionali, si ricorre al test farmacologico mediante somministrazione endovenosa di un diuretico (furosemide); questo, provocando un incremento del flusso urinario, riduce in modo significativo la quantità di attività presente a livello della stenosi funzionale, con rapida variazione della velocità di eliminazione nel tracciato renografico. Qualora l'andamento in accumulo del radionefrogramma non si modifichi, è affermata con sicurezza la presenza di una stenosi a carattere organico.

c) Neoplasie. La valutazione della funzione renale è utile, in fase preoperatoria, per calcolare la funzionalità del rene non interessato dall'evento patologico: non si riconoscono particolari modelli scintigrafici. Estremamente importante risulta la valutazione, nei pazienti affetti da neoplasia, del danno funzionale arrecato dai farmaci chemioterapici durante i ripetuti cicli di trattamento, in modo da poter variare la quantità di farmaco, così da evitare l'insufficienza renale da farmaci.

d) Malformazioni. Nelle patologie malformative, quali agenesia unilaterale, doppia pelvi, doppio uretere, rene sovrannumerario, reni fusi, cisti singole, malattia policistica, la valutazione della funzione renale residua assume particolare interesse nella fase preoperatoria, qualora si ipotizzino la correzione chirurgica o la nefrectomia.

e) Trapianto renale. Dopo l'intervento di trapianto renale, la valutazione della ripresa funzionale del rene che al momento dell'espianto dal donatore è andato incontro a ischemia può essere rapidamente ottenuta già a 24-48 ore dal reimpianto, costituendo la base di riferimento per gli eventuali ulteriori controlli.

Scintigrafia renale statica L'indagine, che permette la valutazione della massa corticale renale funzionante, consiste nella somministrazione endovenosa di 37 MBq di 99mTc-DMSA (acido dimercaptosuccinico), che si accumula elettivamente e progressivamente a livello del tubulo prossimale nella corticale renale. Dati l'elevato legame proteico ematico (75%) e la bassa frazione di estrazione dal sangue (5%), le immagini renali vengono ottenute a 2-6 ore, con possibilità di estensione a 24 ore dopo l'iniezione. Nel soggetto normale, la captazione a livello della corticale renale per singolo rene è pari al 20-30% della quantità somministrata. Il DMSA trova il suo impiego clinico fondamentale nella stima della massa renale funzionante in soggetti colpiti da pielonefrite, in quanto consente di rilevare le alterazioni precoci in fase acuta e quelle cicatriziali in fase tardiva, risultando pertanto un ottimo strumento di valutazione del decorso clinico della malattia. Esso viene anche utilizzato per la ricerca del tessuto renale nel sospetto di agenesia.

Scintigrafia surrenalica

Lo studio delle ghiandole surrenali con i traccianti radioattivi permette la valutazione della funzione ghiandolare; l'indagine deve essere quindi considerata come imaging funzionale. In base ai segni clinici e alle alterazioni biochimiche e strumentali, in presenza di una patologia a carico della zona corticale (corticosurrene) o della zona midollare (medullosurrene), si utilizzano composti marcati, che segnano in modo selettivo le diverse vie metaboliche.

Scintigrafia del corticosurrene Per ottenere immagini funzionali del corticosurrene si utilizza il 6b-iodometil-nor-colesterolo marcato con 131I. Il tracciante radioattivo viene iniettato per via endovenosa alla dose di 37 MBq, dopo avere trattato il paziente con soluzione iodo-iodurata nei 4 giorni precedenti, allo scopo di bloccare la captazione tiroidea dello iodio che si distacca dalla molecola di colesterolo, e continuando tale trattamento per tutta la durata dell'indagine. Le immagini sono ottenute a partire da 48 ore dopo l'iniezione e per i 7-10 giorni successivi. Le indicazioni cliniche sono rappresentate dagli ipercorticosurrenalismi, in particolare dalle sindromi di Cushing e di Conn, e meno frequentemente dalle sindromi virilizzanti. Nella sindrome di Cushing, caratterizzata da obesità, ipertricosi, strie rubre cutanee ed elevazione del cortisolo plasmatico e urinario, l'alterazione più frequente è l'iperplasia surrenalica bilaterale, seguita da adenoma e da adenocarcinoma. La scintigrafia risulta pertanto essenziale per la diagnosi differenziale tra l'iperplasia bilaterale e le forme monolaterali. Nella sindrome di Conn, caratterizzata da ipertensione arteriosa, elevati livelli di aldosterone, ipopotassiemia, ipercalcemia e ridotta renina plasmatica, le alterazioni più comuni sono invece l'iperplasia bilaterale e l'adenoma: la scintigrafia si dimostra assai utile nella diagnosi differenziale tra le due forme cliniche. Negli ipercorticosurrenalismi, l'indagine scintigrafica può essere eseguita dopo blocco dell'ACTH (Adrenocorticotropic hormone), l'ormone ipofisario che stimola il corticosurrene, mediante somministrazione di desametazone (4 mg al giorno nei 7 giorni che precedono l'iniezione endovenosa del nor-colesterolo, continuando poi per l'intera durata dell'indagine). Sottraendo il tessuto surrenalico funzionalmente normale all'azione dell'ACTH, la captazione del nor-colesterolo avviene solo nel tessuto patologico, cosicché la sensibilità dell'indagine risulta accresciuta. Nelle sindromi virilizzanti, caratterizzate da elevati livelli di androstenedione e di deidroepiandrosterone solfato (DHEA-S), l'eccessiva produzione di androgeni e la conseguente conversione a testosterone a livello periferico causano la comparsa dei tratti somatici maschili (irsutismo, aumento delle masse muscolari) nella popolazione femminile, ove provoca anche alterazioni mestruali. Le patologie di più frequente riscontro sono essenzialmente gli adenomi e l'iperplasia bilaterale.

Scintigrafia del medullosurrene Le immagini funzionali della zona midollare del surrene si ottengono utilizzando la meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG) marcata con 131I o 123I. La molecola ha una struttura simile a quella della noradrenalina e un'affinità elettiva per gli organi che captano e accumulano le catecolamine. Il tracciante viene iniettato per via endovenosa alla dose di 18-34 MBq, dopo aver trattato il paziente con soluzione iodo-iodurata per inibire la captazione tiroidea dello iodio. Le immagini sono ottenute a 2 e 24 ore, se si utilizza la 123I-MIBG; fino a 48 ore, se si utilizza la 131I-MIBG. Le indicazioni cliniche sono il feocromocitoma e il neuroblastoma. Il feocromocitoma è caratterizzato da ipertensione arteriosa, emicrania parossistica, tachicardia, elevati livelli urinari di catecolamine e di acido vanilmandelico. Pur presentandosi preferenzialmente in forma monolaterale, non sono tuttavia infrequenti le forme bilaterali o pluricentriche. Con la scintigrafia, quindi, è possibile non soltanto localizzare il tumore primitivo surrenalico sotto l'aspetto di un'area iperattiva, ma anche esplorare le sedi extraghiandolari, che più frequentemente si trovano a livello dei gangli addominali del sistema ortosimpatico. Il neuroblastoma è comunemente caratterizzato da ipertensione arteriosa, anemia, ematuria, elevati livelli urinari di acido vanilmandelico e di acido omovanillico. Si manifesta preferenzialmente in età pediatrica, e ha un elevato grado di malignità. La scintigrafia ne stabilisce la sede surrenalica sotto forma di zona ipercaptante; altre localizzazioni extrasurrenaliche sono i gangli addominali del sistema ortosimpatico e la regione mediastinica posteriore.

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