ORMONI

Enciclopedia Italiana - IV Appendice (1979)

ORMONI (XXV, p. 571; App. II, 11, p. 460)

Giovanni Battista Marini-Bettolo
Paolo Marrama
Michele Sarà

Generalità e aspetti strutturali. - Negli ultimi anni le ricerche hanno consentito in molti casi di attribuire agli o. oltre che attività dosabili biologicamente anche una formula chimica definita. Oltre agli o. steroidei e agli o. tiroidei, conosciuti da tempo, si è chiarita in gran parte la struttura degli o. polipeptidici e anche dei cosiddetti "ormoni proteici".

La conoscenza chimica degli steroidi ha consentito di effettuare la preparazione di o. naturali per sintesi, come pure ha permesso di preparare composti sintetici ad azione ormonica specifica e ad attività anche superiore a quella dei composti naturali (v. anche steroidi, in questa Appendice).

Gli sviluppi e le conquiste della chimica macromolecolare e in particolare della chimica dei polipeptidi e delle proteine ha permesso in molti casi di stabilire non solo la struttura primaria, la sequenza o disposizione dei diversi amminoacidi che costituiscono il polipeptide, ma altresì la struttura secondaria e terziaria di questo, cioè la forma e l'architettura stessa della molecola.

Inoltre la sintesi chimica, anche con l'impiego di metodi avanzati e automatizzati e con l'impiego di supporti in fase solida e liquida, ha consentito di ottenere numerosi o. polipeptidici a livello preparativo e anche industriale, com'è avvenuto con la sintesi della ossitocina e dell'insulina.

La conoscenza della struttura degli o. polipeptidici permette d'identificare oggi in determinate posizioni e aggruppamenti della molecola taluni residui di amminoacidi, responsabili dell'attività biologica, oggi noti con il nome di "siti attivi". La modifica infatti in questi siti attivi di un gruppo funzionale o la sostituzione di un residuo di altro amminoacido comporta una modificazione dell'attività biologica dell'ormone.

Tra gli o. polipeptidici, la conoscenza della struttura dell'insulina, leggermente diversa tra le diverse specie animali, ha consentito la sintesi completa a livello preparativo di questo importantissimo o., sintesi realizzata contemporaneamente in Germania e in Cina.

Egualmente la sintesi chimica ha aperto all'impiego in medicina di una serie di polipeptidi come l'ossitocina e la vasopressina.

Ambedue queste sostanze hanno assunto importanza pratica in medicina: la prima è usata in ostetricia, la seconda, nota anche come o. antidiuretico, ADH, nel trattamento del diabete insipido. La loro struttura è quella di enneapeptidi. È interessante notare che la vasopressina differisce dall'ossitocina solo per la presenza di un residuo dell'arginina al posto di quello della leucina, seppure la loro azione sia completamente differente.

Altro o. ad azione pressoria è l'angiotensina o ipertensina che è un decapeptide, che si forma da un precursore inattivo nel siero di sangue, per azione della renina:

La sintesi chimica ha permesso di preparare una serie di derivati analoghi dell'angiotensina che vengono usati in medicina.

Le ricerche sui fenomeni di vasocostrizione ha permesso anche di mettere in evidenza la presenza nel sangue di un o., la bradichinina, che si forma a opera di un enzima, la callicreina, da un precursore inattivo, il chininogeno. La bradichinina, isolata la prima volta per azione di veleno di serpente sul siero di sangue, ha la struttura di un enneapeptide:

Tra gli o. peptidici va citata la corticotropina, nota anche come ACTH (Adrenocorticotropina), che è un polipeptide con 39 residui di amminoacidi, presente nel lobo anteriore della glandola pituitaria che ha la funzione di stimolare la formazione di o. corticali nella corteccia surrenale. Alla corticotropina si attribuisce la struttura di un polipeptide lineare.

Tra gli o. pancreatici, oltre all'insulina ricordiamo il glucagone, di cui è stata stabilita la struttura di polipeptide con 29 residui di amminoacidi e la somatostatina che è costituita da 14 residui di amminoacidi:

Questi due ormoni sarebbero in stretta relazione con la funzione ipoglicemizzante dell'insulina. La somatostatina inoltre agirebbe sullo sviluppo in antagonismo con la somatotropina (HGH), un polipeptide di peso molecolare 21.500 nel caso dell'o. dell'uomo, che agisce sulla crescita con azione ormonica specifica.

Tra gli altri o. polipeptidici si ricordano le due melanotropine (MSH) α e β, od o. melanoforo. La melanotropina α possiede 13 residui di amminoacidi:

Anche la gastrina, o. che stimola l'attività gastrica, è un polipeptide semplice:

Tra gli o. proteici, costituiti soprattutto da glicoproteine, vanno annoverate le gonadotropine. La gonadotropina corionica (HCG) si isola dalle urine, agisce sulla formazione degli o. progestativi; la gonadropina ipofisaria è costituita soprattutto da due fattori o.: l'o. luteinizzante (LH) e l'o. follicostimolante (FSH). Queste sostanze sono presenti nell'urina di donne in menopausa e vengono impiegati nel trattamento della sterilità. Tra gli o. polipeptidici vanno anche ricordati l'o. paratiroideo e la calcitonina che regolano negli organismi il livello del calcio soprattutto nelle ossa.

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Aspetti fisiologici. - Una precisa caratterizzazione degli o. sul piano terminologico, oltre che su quello concettuale o bioumorale, risale al 1905. È in tale data, infatti, che E. H. Starling, nel corso delle Croocian Lectures tenute al Royal College of Physicians, coniò il termine hormone, sviluppando una concezione generale concernente la regolazione fisiologica dell'organismo; concezione che aveva preso le mosse da precedenti osservazioni, effettuate in collaborazione con W.M. Bayliss, in merito agli effetti indotti sulla secrezione pancreatica da parte di una sostanza elaborata a livello dell'apparato intestinale, identificata dai due ricercatori nel 1902 e da loro denominata "secretina" (Bayliss e Starling, 1902).

Starling mirava a sottolineare il ruolo preminente svolto, nell'ambito del coordinamento delle attività metaboliche dell'organismo, da particolari sostanze ("ormoni") prodotte da determinate cellule di tessuti specializzati (ghiandole endocrine in particolare) che, diffondendosi attraverso il sistema circolatorio, stimolano in modo specifico determinate sequenze biochimiche cellulari in altri organi e tessuti. Va precisato a tale proposito che, inteso alla lettera, il termine "ormone" appare restrittivo alla luce delle attuali cognizioni. Gli o., infatti, non possono essere considerati semplicisticamente come sostanze stimolanti o eccitatrici: quanto ad attività biologica possono non solo stimolare ma anche inibire determinate sequenze biochimiche cellulari. Inoltre "non sono in grado di dare inizio ex novo a una reazione cellulare": la cellula possiede specifiche strutture e substrati idonei per lo svolgersi della reazione e le sostanze ormonali esplicano la loro azione aumentando o diminuendo la velocità con cui la reazione stessa procede (Tepperman, 1968).

Si ampliava e si precisava, comunque, il concetto, sino ad allora dominante, di C. Bernard, inerente alla distinzione tra sostanze riversate direttamente in circolo (increti) per effettuare la loro azione elettiva a distanza (secrezione interna), e sostanze liberate all'esterno (secrezione esterna) attraverso un dotto escretore da determinate ghiandole (salivari, lacrimali, gastriche, pancreatiche, ecc.).

Il termine o. è stato esteso in biologia generale a tutta una serie di sostanze a varia origine e diverso significato: o. "da ferita", elaborati dai tessuti lesi; fitormoni, che regolano la crescita dei vegetali; ferormoni (o feromoni) che negl'insetti suscitano l'attrazione sessuale (C.D. Turner e J.T. Bagnara, 1971).

In ambito strettamente endocrinologico (v. anche Endocrinologia, XIII p. 955; App. II, 11, p. 854; III,1, p. 550), d'altro canto, si è inizialmente limitato l'attributo a sostanze a diversa struttura chimica sintetizzate da cellule specializzate che costituiscono organi specifici: le ghiandole endocrine, cioè ipofisi e ghiandole ipofiso-dipendenti (tiroide, corticosurrene, testicoli, ovaie), paratiroidi, isole di Langherans del pancreas, placenta, epifisi.

Oggi sono stati identificati, peraltro, sistemi cellulari non strutturati anatomicamente a formare una vera e propria ghiandola, che producono sostanze ad attività ormonale che integrano la loro attività biologica con quella degli o. tradizionali. Inoltre la definizione di o. può essere estesa anche a sostanze che si formano da precursori nel sistema circolatorio (per es. l'angiotensina II) oppure in determinati tessuti periferici (per es. il diidrotestosterone) e che svolgono una tipica attività biologica di tipo ormonale.

Sulla scorta di tali precisazioni gli o. possono essere distinti non solo in base alla loro derivazione cellulare, ma anche all'attività biologica e struttura chimica (v. tabella): o. a struttura peptidica (ossitocina, adiuretina, o. corticotropo, tireotropo, gonadotropi, somatotropo, melanocito-stimolante, insulina, glucagone, paratormone, calcitonina, secretina, gastrina, enteroglucagone, angiotensina, ecc.); o. derivanti da un solo amminoacido (triiodotironina, tiroxina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, melanotonina); o. a struttura steroidea (estrogeni, progesterone, testosterone, aldosterone, cortisolo, ecc.).

I meccanismi di biosintesi degli o. polipeptidici si richiamano ai classici concetti della biologia molecolare che concerne la sintesi proteica (v. proteine, in questa App.). La morfologia delle cellule endocrine che li producono è infatti sostanzialmente analoga dal lato ultrastrutturale, quale che sia la struttura e l'attività biologica dell'ormone. Le sostanze ormonali di natura proteica sono sintetizzate a livello dei ribosomi: la catena peptidica viene indirizzata verso l'apparato del Golgi ove l'o. viene accumulato, immagazzinato, concentrato sotto forma di granuli avvolti da una membrana, pronto per essere immesso in circolo a seconda delle esigenze dell'organismo (D.W. Fawcett e coll., 1969).

Per alcuni di tali o. si è postulata l'origine da un precursore, "preormone", a struttura proteica più complessa e a debole attività biologica. L'insulina, per es., strutturalmente costituita da due catene (A e B) unite da due ponti disulfurici, deriva dalla proinsulina formata da una singola catena polipeptidica: la rimozione da parte di uno specifico enzima del peptide C che collega le due catene A e B dà luogo alla tipica struttura insulinica e cioè all'o. biologicamente attivo. In senso stretto anche la tireoglobulina può essere considerata un preormone della tiroxina; quest'ultima, infatti, viene sintetizzata, a livello tiroideo, nel contesto della grossa molecola tireoglobulinica (A. Labhart, 1974).

Sia dal lato ormonale che da un punto di vista speculativo, è interessante il rilievo che, in particolari circostanze, è stato dimostrato nell'uomo che cellule tumorali, non derivanti da tessuti endocrini, possono sintetizzare e immettere in circolo sostanze proteiche a struttura e ad attività biologica pressoché sovrapponibili a quelle degli o. peptidici sintetizzati fisiologicamente dai normali sistemi ormono-secernenti. La produzione tumorale di tali sostanze simil-ormonali può dar luogo a quadri clinici patologici analoghi a quelli determinati dalla iperfunzione delle ghiandole o dei sistemi endocrini propriamente detti: quadri definiti "sindromi ormonali ectopiche" (G.W. Liddle e coll., 1969).

Più complessa la biosintesi degli o. a struttura steroidea in quanto necessita di una lunga sequenza di enzimi preposti alla loro produzione. Le cellule endocrine steroido-secernenti presentano un numero non elevato di organuli preposti alla sintesi proteica e mancano di forme ultrastrutturalmente dimostrabili di immagazzinamento, tipiche degli o. peptidici.

Gli o. vengono considerati attualmente come messaggeri chimici, che, sintetizzati da cellule specializzate, circolano in concentrazioni minime (la concentrazione ematica degli o. steroidei e tiroidei oscilla tra valori di 10-6 e 10-9M; quella degli o. peptidici tra valori di 10-10 e 10-12M) nei fluidi extracellulari al fine di trasmettere specifiche informazioni, assicurando un incessante collegamento tra cellule, tessuti, organi. S'inseriscono, pertanto, nel quadro generale dell'informatica vivente, comprensivo di tutto il sistema neuro-endocrino-metabolico (M.B. Vallatton, 1969; P. Labadie, 1970) che presiede agli essenziali fenomeni vitali: accrescimento, riproduzione, processi metabolici, ecc.

Il sistema d'informazione ormonale, infatti, non può essere considerato come entità a sé stante, anche se apparentemente il sistema nervoso e quello endocrino sembrano distinti. Il sistema nervoso (paragonabile a un complesso sistema telegrafico che invia informazioni mediante fili) contempla la trasmissione rapida di messaggi canalizzati che si concretano, a livello delle terminazioni, nella liberazione localizzata di sostanze chimiche (tipo acetilcolina e noradrenalina). Il sistema ormonale invece si avvale di messaggi che si diffondono nello spazio dell'organismo, liberamente (l'analogia in questo caso con il messaggio "radio" è evidente), attraverso la circolazione sanguigna e nei fluidi extracellulari in genere, anche se esigono, perché l'informazione venga captata, e diventi operativa, specifici recettori cellulari.

Nel corso della filogenesi il numero delle cellule che compongono gli organismi più complessi dal lato strutturale si è moltiplicato e il sistema di coordinamento basato sulla diffusione intercellulare di messaggi chimici è divenuto insufficiente. Nelle specie animali meno evolute, per es. negl'invertebrati (v. la sezione seguente), la funzione d'integrazione ormonale viene svolta dalla secrezione di messaggeri da parte delle strutture nervose centrali e periferiche. Negli organigmi più complessi il sistema endocrino ormono-secernente ha raggiunto sempre maggiore importanza e complessità; le sostanze ormonali altamente specifiche quanto ad attività biologica si sono moltiplicate: i due sistemi, nervoso ed endocrino, nel corso della filogenesi hanno però mantenuto interrelazioni inscindibili.

Ricerche fisiologiche, descrizioni di sindromi patologiche sostenute da eccesso o difetto di secrezione ormonale, impiego in terapia di sostanze ormonali estrattive o sintetiche hanno ampiamente dimostrato che numerosi o. (insulina, tiroxina, cortisolo, steroidi sessuali) controllano, per molti aspetti, l'attività del sistema nervoso. D'altro canto, la noradrenalina è da considerare da un lato tipico neurotrasmettitore in quanto liberato localmente dalle terminazioni nervose sia a livello centrale che periferico: d'altro lato è un tipico o., sintetizzato da una ghiandola endocrina (la midollare del surrene embriologicamente correlata con il sistema nervoso), passibile di controllare la funzionalità delle strutture nervose centrali (Linquette, 1974).

Per altro verso, l'ipotalamo e i suoi nuclei svolgono un'attività di tipo misto e cioè neuro-ormonale. I nuclei sopraottico e paraventricolare sintetizzano particelle ormonali (ossitocina e adiuretina) che vengono trasportate lungo il cilindrasse della cellula nervosa e che sono convertite in o. solubili nell'ipofisi posteriore o neuroipotisi (embriologicamente diversa dall'ipofisi anteriore o adenoipofisi), pronti per essere immessi nella circolazione generale. Altri nuclei dell'ipotalamo, invece, parimenti sotto il controllo di centri nervosi superiori, producono sostanze ormonali peptidiche, alcune delle quali identificate dal lato strutturale, che, liberate dalle terminazioni nervose, si riversano nel sistema "porta" vascolare le cui diramazioni collegano le strutture ipotalamiche alle cellule ante-ipofisarie. Questi neuroormoni, definiti releasing o inhibiting hormones, controllano, stimolando o inibendo, la liberazione e/o la secrezione di tutti gli o. ipofisari da parte delle cellule dell'ipofisi anteriore (A. V. Schally e coll., 1968; M. Motta e F. Fraschini, 1970; L. A. Frohman, 1972). Il concetto di un controllo neuroormonale dell'ipofisi anteriore appare quindi ben definito. Le interazioni tra o. e sistema nervoso centrale assumono particolare rilievo sotto un duplice profilo: per correlare la secrezione ormonale in rapporto alle necessità funzionali e metaboliche dell'ambiente interno; per integrare la situazione neuro-endocrina dell'organismo con stimoli esterni ambientali ed emotivi che coinvolgono la secrezione di catecolamine e ACTH (stress) e la riproduzione nei Mammiferi (tipico esempio è quello dei rapporti tra stimoli visivi e olfattivi e comportamento sessuale; H. M. Bruce, 1967).

Una parte degli o. dell'ipofisi anteriore (o. tireotropo, corticotropo, gonadotropi) controlla a sua volta l'attività funzionale di altre ghiandole endocrine "bersaglio" (tiroide, corticosurrene, testicolo, ovaio); altri (o. melanotropo, somatotropo, prolattina) agiscono direttamente sui tessuti periferici. Un ultimo gruppo di o. (insulina, paratormone, calcitonina, o. gastrointestinali) derivano da ghiandole o sistemi endocrini che non subiscono un controllo diretto da parte delle tropine ipofisarie.

Esistono, dunque: a) messaggi ormonali "verticali discendenti", che prendono le mosse da un "programma centrale" a stretta integrazione neuroendocrina e trasmettono ordini alla periferia (ghiandole endocrine o tessuti bersaglio) sollecitando determinate attività endocrino-metaboliche; b) messaggi ormonali o metabolici "ascendenti" (cioè o. elaborati dalle ghiandole endocrine bersaglio o segnali metabolici) che, con un meccanismo retrogrado (feed-back) in genere di tipo inibitorio, ragguagliano il "programmatore centrale" sulle necessità ormono-metaboliche attuali dell'organismo. È il caso, per es., del sistema ipotalamo-ipofiso-corticosurrenalico: il CRF (neuroormone ipotalamico che controlla la liberazione dell'ACTH) sollecita un'aumentata liberazione da parte dell'ipofisi di o. corticotropo che determina un incremento della produzione corticosurrenalica di cortisolo; l'elevazione della concentrazione di cortisolo, oltre determinati livelli, costituisce un segnale per ridurre la sintesi di CRF e quindi per ricondurre il sistema a una situazione di equilibrio; c) messaggi ormono-metabolici orizzontali che consentono scambi di informazioni e reciproco controllo tra ghiandole endocrine indipendenti (ma solo entro certi limiti) dal programma centrale e situazione metabolica periferica; è il caso, per es., dei rapporti tra variazioni della glicemia e secrezione d'insulina da parte delle insule beta del pancreas (Labadie, 1970).

Altro aspetto peculiare degli o. emerso negli ultimi anni è che molti di essi non vengono secreti a ritmo costante.

In generale, attualmente, la "costanza del mezzo interno" (concetto di "fixité du milieu intérieur" prospettato da C. Bernard) è da reinterpretare come uno stato di "equilibrio variabile" e cioè come la risultanza di un continuo adeguamento dinamico alle variabili ambientali che si concreta attraverso oscillazioni periodiche ritmiche circadiane (della durata di 24 ore), ultradiane (con periodo compreso tra 1 e 10,9 ore) e infradiane, con periodo più lungo di 24 ore (F. Halberg, 1959; J. N. Mills, 1966; A. Lunedei e M. Cagnoni, 1967).

Un certo numero di o. presentano variazioni ben definite nel corso delle 24 ore: per es. la concentrazione plasmatica del cortisolo, uno degli o. più studiati sotto questo profilo, è massima al mattino, minima durante la notte.

Altri o., come il testosterone nell'uomo, le gonadotropine e gli estrogeni nella donna, il somatotropo, la prolattina presentano variazioni ritmiche circadiane o infradiane o correlate con il sonno. È interessante il rilievo che, sia nel sesso maschile che nel sesso femminile, limitatamente al periodo puberale, è presente anche una ipersecrezione di gonadotropine durante il sonno. Tale atteggiamento funzionale rappresenta un vero e proprio "Marker" di un "processo crono-maturativo" ad alto livello d'integrazione delle strutture centrali neuroendocrine, ipotalamiche ed extraipotalamiche (F. Ceresa e coll., 1972; F. Halberg, 1974; P. Marrama, 1975; P. Marrama e coll., 1977). È verosimile che il modulatore essenziale della secrezione periodica ormonale risieda nel sistema nervoso centrale, laddove le variazioni dell'ambiente esterno assumerebbero il ruolo di sincronizzatori. In altri termini, i segnali provenienti dall'esterno, in veste di sincronizzatori, non sono in grado d'indurre la comparsa di bioritmi, ma solo di condizionarne le caratteristiche.

Come si è detto, l'o. prodotto da cellule specializzate sulla base di un programma geneticamente prestabilito, viene immesso in circolo per essere trasportato ai tessuti bersaglio ove esplica i suoi effetti biologici. Tale visione schematica non tiene conto, peraltro, di altri momenti fisiologici della dinamica ormonale.

Il trasporto degli o. dalla sede di produzione ai tessuti periferici costituisce una tappa importante. Infatti gli o. steroidei (per es. cortisolo, testosterone, estradiolo), gli o. tiroidei, forse alcuni o. peptidici vengono in gran parte veicolati nel circolo sanguigno da specifiche proteine con cui contraggono legami covalenti. Ne deriva che lo stesso o. è presente a livello plasmatico in due forme interscambiabili fra loro: una forma "libera", di entità minima, e una forma "legata", in un equilibrio tra loro regolato dalla legge di azione di massa:

L'entità di o. libero, in definitiva, è direttamente proporzionale alla concentrazione totale dell'o. e inversamente proporzionale al numero dei siti non legati dalla proteina di trasporto (Linquette, 1973). L'importanza della presenza di una quota "legata" è inerente al fatto che il complesso o.-proteina è protetto nei confronti dei processi di degradazione e quindi di eliminazione ormonale; inoltre, la quota legata può essere considerata una "riserva ormonale" prontamente disponibile in situazione d'immediata necessità e, d'altro canto, una prima difesa nei confronti di un'improvvisa "inondazione ormonale". La quota libera è da considerare, invece, come la forma biologicamente attiva a livello dei tessuti periferici (B. Bonati, P. Marrama, L. Della Casa, 1970).

Da un punto di vista fisiologico, l'importanza funzionale delle proteine vettrici risulta evidente dalla constatazione che in corso di gravidanza si verifica, per es., un aumento dei livelli ematici totali di tiroxina e di testosterone senza che compaiano effetti indesiderabili: da un lato incremento delle reazioni ossidative e della produzione di calore (effetto tipico degli o. tiroidei), d'altro lato un'androgenizzazione, specie a livello del feto (sostenuta dall'o. sessuale maschile). Ciò perché gli o. in eccesso vengono legati alle proteine di trasporto e non esplicano in pieno la loro azione biologica. Il messaggio ormonale, per ovvi motivi, dev'essere limitato nel tempo e a ciò provvedono fenomeni di degradazione, inattivazione, eliminazione. Il fegato in specie, grazie a specifiche attività enzimatiche, converte, rimaneggia strutturalmente, coniuga gli o. con sostanze che, rendendoli più solubili nei fluidi extracellulari, ne facilitano l'eliminazione soprattutto attraverso l'emuntorio renale (epurazione metabolica). Esiste, naturalmente, una stretta correlazione tra epurazione metabolica, trasporto plasmatico, secrezione ed effetto periferico degli ormoni.

Condizione essenziale per la trasmissione dell'informazione ormonale è che i messaggi inviati dalle ghiandole o dai sistemi cellulari endocrini trovino a livello di determinate cellule degli organi e dei tessuti "bersaglio" una struttura specifica che riconosca il messaggio che le riguarda e sia in grado di amplificarlo e di tradurlo in operazioni biochimico-metaboliche.

La molecola ormonale, per esplicare la sua specifica azione biologica, deve entrare in contatto diretto con la cellula bersaglio: è necessario perciò che la cellula possegga dei "recettori ormonali", e cioè molecole che captano selettivamente il messaggio ormonale e interagiscano con esso (sito recettore o discriminatore); è inoltre necessario che lo trasmettano a un sito esecutivo localizzato nella stessa o in altre molecole. L'interazione tra o. e cellula bersaglio può verificarsi con duplice modalità.

Per quanto concerne molti o. peptidici e le catecolamine, l'o. svolgerebbe la sua azione a livello della membrana cellulare, nel cui contesto si troverebbe il sito recettore, senza passare all'interno della cellula. E.W. Sutherland e coll. (1968) hanno documentato che il 3', 5' adenosin monofosfato ciclico (cAMP) svolge in questo ambito un ruolo importante. L'o. circolante, "primo messaggero", interagisce con la membrana cellulare attivando un enzima, l'adenilciclasi. L'enzima induce la formazione di cAMP, "secondo messaggero", che traduce e trasmette l'informazione ai meccanismi intracellulari.

La recezione del messaggio nel caso degli o. steroidei, per es., avviene all'interno della cellula ove specifiche macromolecole citoplasmatiche formano con l'o. un complesso capace di attivare a livello del nucleo specifiche attività geniche.

Non è possibile, pertanto, invocare un meccanismo univoco estensibile all'attività di tutti gli ormoni. È certo, però, che il messaggio ormonale controlla sostanzialmente le reazioni di cellule, provviste di strutture e substrati preformati, con varie modalità: inducendo la trasformazione di enzimi da una forma inattiva in forma attiva; facilitando, attraverso modificazioni della permeabilità di membrana, il passaggio intracellulare di substrati; fornendo energia alle reazioni enzimatiche; intervenendo sulle sintesi proteiche (Linquette, 1973). È noto, a quest'ultimo proposito, che molti o. sarebbero in grado di attivare geni, sollecitare la trascrizione di acido ribonucleico messaggero (mRNA), il quale codificherebbe in definitiva la sintesi di proteine specifiche (A. Korner, 1970).

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Ormoni negli Invertebrati. - Nei sistemi endocrini degl'Invertebrati assumono particolare rilevanza, per la scarsezza di ghiandole endocrine epiteliali, i meccanismi di neurosecrezione che si basano sull'esistenza di cellule neurosecretrici, presenti anche nei Vertebrati ma entro sistemi endocrini più complessi. Si tratta di cellule endocrine, morfologicamente simili a neuroni capaci di trasmettere impulsi nervosi, che differiscono dai neuroni tipici in quanto non innervano organi effettori come muscoli e non hanno connessioni sinaptiche con altri neuroni. Le cellule neurosecretrici producono o. che vengono rilasciati all'estremità degli assoni, esercitando un effetto biologico a distanza, e possono raggrupparsi in organi che hanno rapporto con vasi sanguigni e perciò sono detti neuroemali. Organi endocrini epiteliali senza cellule neurosecretrici sono presenti negl'Invertebrati solo in Cefalopodi e Artropodi. Numerosi Invertebrati producono anche sostanze ectocrine, ectormoni, che versati nel mezzo ambiente regolano importanti funzioni biologiche e della comunità. Fra queste sostanze particolare rilevanza hanno i feromoni (v. la voce in questa App.).

Sistemi endocrini in Invertebrati primitivi, Anellidi, Molluschi ed Echinodermi. - Negl'Invertebrati primitivi gli o. sono prodotti esclusivamente da cellule neurosecretrici. In Celenterati come Hydra esse si trovano nella rete nervosa dell'ipostoma e controllano i fenomeni dell'accrescimento, della rigenerazione e della sessualità. In Turbellari, per es. Polycelis nigra, in cui le cellule neurosecretrici sono situate nella parte ventrale del cervello, gli o. emessi all'estremità delle fibre nervose agiscono in cellule indifferenziate, i neoblasti, favorendone la moltiplicazione e il differenziamento nei fenomeni di rigenerazione. Nel nematode Phocanema decipiens si ritiene che un o. proveniente da cellule neurosecretrici situate nei gangli dorsali e ventrali dell'anello nervoso anteriore regoli la produzione degli enzimi che digeriscono la vecchia cuticola per dare luogo a quella nuova del quarto stadio. Le cellule neurosecretrici degli Anellidi sono sparse nel cervello e nei gangli della catena ventrale. La loro azione ormonale è particolarmente nota nei Policheti, esplicandosi nei fenomeni della crescita, rigenerazione, riproduzione sessuale e asessuale e nelle trasformazioni della epitochia. Ricerche eseguite su Nereis hanno mostrato che l'azione degli o. sui fenomeni dell'ovogenesi e dell'epitochia può essere stimolatrice a piccole dosi ma inibitrice a forti dosi; lo sviluppo normale degli oociti dipenderebbe quindi da una progressiva diminuzione dell'o. contenuto nel cervello.

Le conoscenze sui meccanismi neuroendocrini nei Molluschi sono ostacolate dal fatto che molti neuroni si colorano con i coloranti che caratterizzano le cellule neurosecretrici degli altri gruppi animali; d'altra parte è difficile operare, in quanto i piccoli ammassi di cellule neurosecretorie sono immersi nella compagine del ganglio e la sua asportazione completa porterebbe a disfunzioni gravi, spesso letali dell'individuo. Dove è stato possibile unire gli studi istologici alla rimozione dei gangli, come nei Gasteropodi Limnaea stagnalis, Helix aspersa e Arion rufus, e nei l'amellibranchi Mytilus edulis e Dreissena polymorpha, si è visto che il controllo dell'attività sessuale e in alcuni casi quello del bilancio idrico sono in rapporto a o. prodotti dalle cellule neurosecretrici.

I Cefalopodi, come polpi e seppie, contengono veri e propri organi endocrini, le ghiandole ottiche, situati ai due lati dei gangli cerebrali e privi di cellule neurosecretrici. Essi producono una gonadotropina che stimola la maturazione delle gonadi e la cui natura chimica è tuttora sconosciuta. Il meccanismo di regolazione dipende dai centri nervosi del cervello in rapporto con gli stimoli luminosi, cioè col fotoperiodo; le sostanze prodotte dal cervello frenano l'attività delle ghiandole ottiche, diminuendo il livello di gonadotropine con conseguente inibizione delle gonadi. È un meccanismo analogo a quello ipotalamo-ipofisi-gonadi che regola la maturità sessuale nei vertebrati.

Un meccanismo ormonale abbastanza complesso regola la gametogenesi degli Asteroidi. Un primo o. scioglierebbe la sostanza cementante mediante la quale gli ovociti aderiscono alle cellule follicolari e alla parete dell'ovario e consente l'entrata in azione di un secondo o. stimolatore delle divisioni maturative degli oociti. La regolazione avviene grazie a un terzo o., presente negli animali con gonadi mature, il quale impedisce che la deposizione avvenga in un periodo troppo precoce e quindi dannoso per la specie; solo quando la sua concentrazione diminuisce possono infatti entrare in funzione gli altri due ormoni.

Sistema endocrino nei Crostacei. - Nei Crostacei i meccanismi endocrini sono collegati col sistema nervoso centrale e molto complessi. Vi sono tre tipi di organi endocrini: a) aggregati di cellule neurosecernenti che liberano neuroormoni dalle espansioni terminali assoniche: di questo tipo sono gli organi X in rapporto con i gangli ottici; b) organi neuroemali per la raccolta e lo smistamento di neuroormoni come le ghiandole del seno; c) ghiandole endocrine di natura non neurale che immettono gli o. nel sangue; comprendono gli organi Y, siti nei segmenti antennare e mascellare, le ghiandole androgene, situate lungo il vaso deferente, e gli ovari.

La pigmentazione dei Crostacei è affidata a cellule pigmentate, i cromatofori, contenenti pigmenti di vario colore. Concentrando o disperdendo in modo appropriato i vari pigmenti nei cromatofori, i Crostacei possono adattare il loro colore a quello del fondo. Come hanno dimostrato esperimenti di ablazione del peduncolo oculare o dell'organo X, l'attività dei cromatofori dipende da sostanze trasportate nel sangue, le cromatoforotropine, che sono prodotte da cellule neurosecretrici. Per quanto riguarda il meccanismo della muta le cellule neurosecretrici dell'organo X gangliare secernono un neuroormone inibitore che è messo in circolo dalle ghiandole del seno; gli organi Y esercitano invece una funzione attivatrice. Si ritiene cioè che il neuroormone inibitore prodotto dal complesso organo X gangliare-ghiandola del seno freni, durante la postmuta e l'intermuta, la produzione dell'o. della muta da parte degli organi Y; invece durante la premuta, cioè la fase di riassorbimento dei costituenti inorganici del vecchio esoscheletro, la produzione del neurosecreto cessa o diminuisce e gli organi Y possono secernere l'o. della muta.

I neurosecreti del complesso formato dall'organo X gangliare e dalla ghiandola del seno, e probabilmente anche l'o. della muta prodotto dalla ghiandola Y, inibiscono la maturazione dell'ovario e della ghiandola androgena, che sono a loro volta nei Malacostraci importanti ghiandole endocrine che regolano la maturazione sessuale. Le ghiandole androgene, scoperte da Charniaux-Cotton (1954) nell'anfipodo Orchestia gammarella e poi ritrovate in molti altri Crostacei, regolano oltre alla spermatogenesi anche i caratteri sessuali secondari maschili. Attraverso una serie di esperimenti di ablazioni, trapianti di organi e somministrazioni di estratti ghiandolari si è dimostrato che nei Crostacei il differenziamento delle cellule germinali è reversibile e che, in mancanza delle ghiandole androgene, le gonadi maschili possono acquistare caratteri ovarici perché per la loro differenziazione in testicoli è necessaria la presenza dell'o. prodotto da tali ghiandole. L'ermafroditismo proterandro di numerose specie di Decapodi dipende dal fatto che le ghiandole androgene presenti durante la fase maschile regrediscono poi durante la fase femminile. Altri fenomeni che si ritengono regolati nei Crostacei da o., probabilmente di natura neurosecretoria, sono la regolazione del battito cardiaco e le variazioni del metabolismo che si verificano soprattutto durante il ciclo della muta.

Sistema endocrino negl'Insetti. - Le conoscenze più approfondite sul sistema endocrino degl'Invertebrati derivano dagl'Insetti, su cui sono state applicate le più raffinate tecniche neurochirurgiche, dal trapianto e asportazione di organi, alla parabiosi, all'isolamento mediante costrizione di parti della larva o della pupa, alle colture di tessuti. Inoltre taluni o. sono stati isolati e identificati.

Le strutture endocrine degl'Insetti si possono distinguere in: a) aggregati di cellule neurosecretrici, contenuti nei gangli cerebrali del protocerebro, nei gangli sottoesofagei e in quelli della catena ventrale; b) organi neuroemali come i corpi cardiaci che, originatisi dal sistema nervoso e situati dietro il cerebro, in stretta connessione con l'aorta dorsale, hanno una struttura citologica complessa, con quattro tipi cellulari diversi; c) organi di origine epiteliale: questi si distinguono nei cosiddetti "corpi allati" (corpora allata), che derivando dall'epitelio superficiale in prossimità della bocca sono situati in prossimità del cerebro, e nelle ghiandole ventrali del capo, protoraciche e toraciche, che occupano posizione diversa, com'è indicato dal nome, a seconda della specie. In alcuni Ditteri il corpo cardiaco, quello allato e le ghiandole protoraciche si fondono a formare una struttura che circonda l'aorta in posizione retrocerebrale, la cosiddetta ghiandola anulare o anello di Weismann. Anche le cellule dell'intestino posteriore elaborano un o., il proctodone, necessario per attivare il sistema neurosecernente cerebrale, con azione nei Lepidotteri sul fotoperiodismo e sulla diapausa.

Il sistema neurosecernente cerebrale costituisce il centro endocrino che regola lo sviluppo postembrionale degl'Insetti con i fenomeni strettamente interdipendenti della muta, della pupazione e della metamorfosi. Le cellule neurosecernenti attivate dai gangli cerebrali producono un o. cerebrale (BH = brain hormone) che viene scaricato dagli assoni nei corpi cardiaci dove si accumula per essere poi liberato nel sangue. Esso perviene alle ghiandole protoraciche inducendo la produzione dell'o. della muta (MH = moulting hormone) o ecdisone, che agisce direttamente sui tessuti dell'organismo provocandone il differenziamento verso l'adulto. Contemporaneamente i corpi allati producono un o. giovanile (JH = Juvenile hormone) che favorisce la formazione delle strutture larvali al posto di quelle pupali o delle pupali al posto di quelle immaginali. Anche la secrezione dei corpi allati è regolata dal sistema nervoso e la quantità di JH diminuisce gradualmente col succedersi delle mute. Il differenziamento immaginale si verifica mediante l'MH quando vi è poco o niente JH.

O. esercitano un controllo anche sui fenomeni di diapausa (periodo di stasi durante il quale l'accrescimento e il differenziamento si arrestano quasi completamente). Per es. in Bombyx mori lo stimolo per la produzione di uova destinate alla diapausa è rappresentato da un neuroormone prodotto da una coppia di cellule neurosecernenti situate nel ganglio subesofageo. Un effetto inibitore sul rilascio di questo o. sarebbe esercitato dal cerebro attraverso i connettivi subesofagei.

Un'importante applicazione degli o. degl'Insetti è il loro uso come insetticidi. L'emittero Pyrrhocoris apterus, d'origine europea, importato in America, non metamorfosava per un "fattore carta", contenuto in tovaglioli usati nei recipienti di cultura, che simula l'azione dell'o. giovanile. Inoltre esso era trasmesso dai maschi, che possono tollerare quantità relativamente ampie di o. giovanile, durante l'accoppiamento alla femmina provocandone la sterilizzazione. Si è anche visto che certi parassiti possono influenzare l'accrescimento e lo sviluppo degl'Insetti che li ospitano, liberando una sostanza che ha lo stesso effetto dell'o. giovanile. Per es. lo sporozoo Nosema induce nel coleottero Tribolium la formazione di larve giganti. Sulla scorta di queste e di successive esperienze oggi si applicano numerosi o. sintetici nel controllo degl'Insetti nocivi. Un'azione ormonale si ha pure nei fenomeni di differenziamento sessuale nella lucciola Lampyris noctiluca; il tessuto apicale del testicolo produce un o. androgeno che induce la differenziazione in senso maschile sia delle gonadi sia dei caratteri sessuali secondari, caratteri che insorgono anche dopo opportuni trapianti effettuati in larve di sesso femminile.

L'o. giovanile del corpo allato è essenziale per la deposizione del vitello nelle uova e per la formazione delle spermatofore in molte specie d'Insetti; o. provenienti dalle cellule neurosecernenti mediali dei gangli cerebrali possono determinare in taluni Ditteri la formazione di amminoacidi che vengono usati dalle uova per la sintesi delle proteine. Nella biologia riproduttiva degl'Insetti hanno poi grande importanza anche sostanze volatili, feromoni che emessi dalla femmina agiscono nell'attrazione dei sessi.

Meccanismi ormonali regolano negl'Insetti anche il ricambio idrico, i cambiamenti di colore e varie attività ritmiche. In Rhodnius i gangli toracici fusi rappresentano la sorgente di un neuroormone diuretico che agisce sui vasi del Malpighi promuovendo la rapida eliminazione dell'acqua in eccesso dopo un abbondante pasto di sangue. Nella Locusta migratoria, cambiamenti di colore che si verificano nel passaggio dalla fase migratoria (di colore arancio-nero) a quella solitaria (di colore verde) e viceversa sono regolati per mezzo di o. dei corpi allati. E stato dimostrato mediante esperimenti di microchirurgia che il ritmo circadiano della blatta Periplaneta, quiescente durante il giorno e attiva con l'inizio dell'oscurità, dipende da sostanze prodotte da cellule neurosecernenti del ganglio subesofageo. Negli altri Artropodi, come Miriapodi e Aracnidi, esistono pure cellule neurosecretrici e organi neurosecernenti, con analogia a quelli degl'Insetti e Crostacei e si ritiene che il meccanismo della muta sia fondamentalmente simile.

Natura chimica degli ormoni. - Gli o. della muta d'Insetti e Crostacei sono stati isolati e caratterizzati chimicamente: non si conosce invece molto sulla loro biosintesi e metabolismo. Il primo ecdisone (α-ecdisone), un o. steroide, è stato isolato dalla pupa di Bombyx mori ad opera di Butenandt e Karlson nel 1954; successivamente ne sono stati isolati altri, fra cui il più importante è il β-ecdisone (20-idrossecdisone), che differisce dall'α per la presenza di un gruppo ossidrile in posizione 20. L'o. della muta dei Crostacei, il crustecdisone, è anch'esso uno steroide, simile all'α-ecdisone; un secondo o. della muta isolato dai Crostacei è il deossicrustecdisone. L'o. giovanile degl'Insetti, prodotto dai corpi allati, e identificato nella farfalla Hyalophora cecropia nel 1967, è una sostanza di natura terpenica. La molecola può assumere 16 diverse forme stereoisomere, ma una sola di queste ha azione ormonale.

I neuroormoni degl'Invertebrati non sono stati isolati e caratterizzati chimicamente ma si ritiene che siano in generale proteine o polipeptidi, in cui la parte attiva sarebbe una molecola relativamente piccola legata a una macromolecola: negli Artropodi di natura proteica sono le cromatoforotropine dei Crostacei, l'o. iperglicemizzante e diuretico delle blatte e l'o. cerebrale di Bombyx mori.

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