Questo sito contribuisce all'audience di
21 marzo 2018

Danze cellulari

di Cecilia Guiot

Le metafore didattiche imbracciate da insegnanti, libri di testo e cartoni animati ci hanno reso familiare l’immagine del nostro organismo come una metropoli brulicante di attività ben organizzata. Nella società idilliaca del corpo umano, tutte le funzioni necessarie alla vita sono ripartite tra le diverse popolazioni cellulari, e l’interazione armonica tra questi microscopici corpi è ciò che, nel nostro corpo macroscopico, riconosciamo come salute. D’altro canto, se le cellule deragliano dai propri schemi di interazione fisiologici, e se tale squilibrio arriva a sopraffare i sistemi di controllo dell’organismo stesso, abbiamo ciò che chiamiamo malattia .

Le popolazioni cellulari protagoniste e il canovaccio dei loro dialoghi molecolari sono elementi fondamentali della definizione di ogni singola malattia. Man mano che gli strumenti e le strategie della ricerca sono stati innovati, e la scienza della biologia ha cambiato paradigmi, nuove scoperte o nuove interpretazioni di dati già noti hanno portato a ridefinire determinate malattie o a individuarne di nuove. Un ottimo esempio di tale fenomeno è la biologia del cancro.

La storia della ricerca sul cancro si è trascinata oscura e tortuosa fino alle sue pagine più recenti. È solo da pochi decenni, infatti, che il focus della ricerca si è spostato dalla fantomatica cura del cancro alla sua biologia, senza la comprensione della quale ogni tentativo di terapia non può che essere fatto in maniera disordinata e alla cieca. Oggi sappiamo che la cellula tumorale è una cellula nella quale una combinazione di mutazioni, accumulate nel corso della sua vita, le conferiscono la capacità di proliferare in modo incontrollato.

Nel 2000 la rivista Cell ha pubblicato un articolo degli studiosi Hanahan e Weinberg, nel quale si individuano le caratteristiche essenziali, comuni a ogni tumore, che governano la trasformazione da cellula sana a cellula tumorale. Per prima cosa, la cellula ha un potenziale di proliferazione illimitato, e può dunque replicarsi senza sosta dando origine a infinite generazioni di discendenti. Inoltre, la cellula è autonoma nello stimolare la propria crescita ed è insensibile a qualsiasi segnale che cerchi di arrestarne la proliferazione. La cellula tumorale è anche dotata di meccanismi per evitare l’ apoptosi , una sorta di morte controllata o di suicidio cellulare che viene solitamente indotto, in automatico o dalle cellule circostanti, nelle cellule che mostrano di aver intrapreso una trasformazione patologica. Infine, la cellula tumorale è in grado di stimolare attorno a sé la crescita di nuovi vasi sanguigni, che può sfruttare per compiere ciò che distingue il tumore maligno dal tumore benigno: invadere altri tessuti e metastatizzare .

Nel 2011 gli stessi autori hanno pubblicato un aggiornamento della pubblicazione precedente inserendo quattro altre caratteristiche fondamentali sulla base delle scoperte consolidate nel frattempo dalla comunità scientifica. Si tratta del metabolismo , cioè di come le cellule tumorali gestiscono la produzione e il consumo di energia; dell’instabilità del genoma – dunque della tendenza ad accumulare mutazioni; di come l’infiammazione cronica dei tessuti favorisca lo sviluppo del cancro; infine, del rapporto del tumore con il sistema immunitario. Vediamo, dunque, che tra le caratteristiche che rendono una cellula tumorale, alcune si riferiscono a fenomeni intrinseci; altre, alla sua interazione con altre cellule – ed è questa interazione, in particolare con il sistema immunitario, che andremo ad approfondire.

Il sistema immunitario, nella metropoli dell’organismo, svolge il ruolo di una severa polizia: individua le cellule estranee o irrimediabilmente compromesse e le uccide. Questo è reso possibile dal fatto che ogni cellula espone, sulla propria superficie, delle “etichette” molecolari chiamate antigeni , che, oltre ad avere specifiche funzioni, sono riconoscibili dalle altre cellule come un linguaggio. Il sistema immunitario è istruito in modo da riconoscere gli antigeni e in particolare distinguere quelli propri dell’organismo – che ha in memoria – da quelli estranei o alterati.

Per molto tempo si è pensato che, poiché le cellule tumorali sono cellule proprie dell’organismo, anche se trasformate, il sistema immunitario non potesse essere in grado di distinguerle dalle cellule sane. Tuttavia, alcuni esperimenti nell’ambito dei trapianti, che coinvolgevano topi con il sistema immunitario appositamente depresso, sembravano suggerire una realtà diversa.

La prima teoria sul controllo del tumore da parte del sistema immunitario è stata formulata nel 1957 da Burnet: si poteva sostenere che anche le cellule tumorali esponessero degli antigeni anomali e che dunque l’immunità potesse interagire con esse come con altre cellule patologiche, in un processo che fu definito immunosorveglianza .

Nel corso del XX secolo, una migliore conoscenza della biologia tumorale permise di svolgere esperimenti più strutturati che misero alle strette la teoria dell’immunosorveglianza. Da tali esperimenti emergeva infatti che non sempre l’immunità riusciva ad eliminare completamente la popolazione di cellule tumorali; talvolta, essa si limitava a mantenerla in uno stato dormiente, per cui il tumore non emergeva a livello clinico. Tuttavia, il tumore poteva ancora sfuggire a questo controllo, anche dopo periodi molto lunghi, e i tumori che lo facevano apparivano più aggressivi e maligni dei tumori che non erano stati trattenuti nello stato dormiente. Non era dunque sufficiente affermare che il sistema immunitario controllasse il cancro: il sistema immunitario, nel relazionarsi al tumore, gli dava forma, e in qualche modo contribuiva alla sua crescita.

Questo nuovo concetto fu definito immunoediting e costituisce ad oggi la teoria più accreditata nell’ambito dell’immunità tumorale. Il processo di immunoediting si articola in tre fasi: se il sistema immunitario agisce efficacemente e per tempo, ha luogo l’e liminazione definitiva del tumore . Tuttavia, è possibile che alcune cellule tumorali sopravvivano, andando a formare quella che si definisce malattia minima residua. All’eliminazione può dunque seguire la fase dell’e quilibrio , durante la quale il cancro è tenuto sotto scacco, non cresce e non si diffonde, ma sopravvive. L’equilibrio può durare per un lasso di tempo indefinito, anche decine di anni, finché non interviene una variabile che dà al cancro l’occasione di passare alla terza fase: l’e vasione . Ciò può avvenire, ad esempio, perché il paziente entra in una condizione di immunodepressione, per via di una malattia o per un trattamento medico. Ma l’aspetto più interessante dell’editing è che il tumore realizza l’evasione proprio grazie alla pressione esercitata su di esso dal controllo immunitario.

Per comprendere come questo sia possibile è necessario tornare alla biologia tumorale e in particolare al fatto che il tumore, per definizione, accumula mutazioni che gli consentono di proliferare in modo incontrollato. Solitamente, le cellule umane sono dotate di sistemi di controllo molto stringenti quando si tratta di replicazione cellulare: i tempi della replicazione sono governati da un’orchestra di segnali molecolari e sono diversi per ogni tipo di cellula; quando una cellula invecchia, inoltre, esaurisce il proprio potenziale di replicazione. Dopodiché, quando la replicazione è in corso e il codice genetico della cellula viene copiato, entrano in gioco macchinari molecolari che svolgono il ruolo di correttori di bozze, per evitare la generazione di cellule anomale.

Tuttavia, nel cancro i sistemi di controllo sono sovvertiti e nella sfrenata corsa alla proliferazione le cellule figlie accumulano ulteriori mutazioni. Poiché esse proliferano poi a loro volta e le cellule da esse generate saranno suscettibili a mutazioni ancora diverse, si può immaginare il processo di tumorigenesi come una cascata di linee cellulari aberranti ed eterogenee tra di loro. Ciò viene denominato amplificazione clonale. È quindi corretto parlare di popolazioni tumorali, più che di una singola popolazione. Per tali popolazioni sono validi i principi della selezione darwiniana: alcune di esse, che si troveranno casualmente ad essere più adatte all’ambiente, saranno favorite e andranno a costituire la popolazione dominante del tumore; per altre, le mutazioni potrebbero rivelarsi d’intralcio ed esse si ritroveranno dunque a costituire una minoranza.

Con il controllo del sistema immunitario entra in gioco il concetto della pressione evolutiva : qualsiasi causa riduca il successo riproduttivo in una parte della popolazione, allo stesso tempo, favorisce la diffusione dei tratti ereditari che ne mitigano gli effetti. Nel nostro caso, le cellule dell’immunità leggono il profilo molecolare della popolazione tumorale dominante, imparano a riconoscerla e la eliminano. La popolazione in minoranza, che pure era meno adatta alla sopravvivenza, ha però la fortuna di essere dotata di antigeni più difficilmente riconoscibili (meno immunogenici ): essi costituiscono per queste cellule un vantaggio evolutivo. Questa popolazione dunque comincia a crescere e se il sistema immunitario non sviluppa un modo per tenerla sotto controllo, essa potrà uscire dalla fase di equilibrio e diventare un tumore aggressivo e maligno.

Non bisogna pensare che il sistema immunitario sia privo di risorse. È interessante notare come la parte del sistema immunitario definita adattiva – evoluzionisticamente più recente rispetto alla cosiddetta immunità innata –, per svolgere adeguatamente la propria funzione, sia costretta a ricorrere alla mutazione. Infatti, l’immunità adattiva deve essere in grado di rispondere a tutte le possibili combinazioni molecolari che potrebbero interagire con l’organismo sotto forma di antigeni – un compito impensabile, per il nostro genoma, che dovrebbe farsi carico di un numero insostenibile di geni dedicati soltanto a questo scopo. Il problema si può risolvere con un sonoro strappo alla regola del controllo accurato del genoma: tramite processi di ricombinazione e ipermutazione, ciascuna cellula dell’immunità adattiva è in grado di amplificare smisuratamente il proprio repertorio personale di strutture per il riconoscimento degli antigeni. Non tutte queste strutture saranno utili ed esse vengono selezionate con sistemi, di nuovo, riconducibili a principi darwiniani.

L’interazione tra immunità e tumore, dunque, si presenta come una lotta ad armi pari, tra cellule che trovano la propria forza nella casualità e nella mutazione e che si sfidano in un contesto in cui l’oscillare di ogni variabile può cambiare le sorti a favore dell’una o dell’altra parte. Per chi va in cerca di una metafora, la città dell’organismo diventa allora un’immagine insufficiente, imprecisa, inadeguata a trasmettere il carattere di un processo così trasformativo. Questa interazione si può forse immaginare più fedelmente come una lotta di arti marziali, in cui il combattente colpisce sfruttando i punti di forza dell’avversario; in quello stato di equilibrio, in cui nessuno dei due ha la meglio e ad ogni passo risponde intonato un altro passo, si può intravedere, se si vuole, una danza.

 

Per saperne di più:

Sulla storia della ricerca sul cancro, L’imperatore del male. Una biografia del cancro , di Siddhartha Mukherjee, 2011.

 

Foto di Howard Vindin - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=40325238

© Istituto della Enciclopedia Italiana - Riproduzione riservata