ANTIBIOTICI

Enciclopedia Italiana - III Appendice (1961)

ANTIBIOTICI (App. II,1, p. 199)

Franco SCANGA
Mario PROCOPIO
Francesco CRESCINI

I progressi in tema di a. sono rappresentati tanto dalle continue scoperte di sostanze dotate di tali attività, quanto dall'approfondimento dei problemi generali relativi alla loro azione antibatterica, e dalla loro applicazione a problemi biologici diversi della lotta contro le malattie.

Sensibilità e resistenza dei microrganismi agli antibiotici. - La sensibilità dei microrganismi verso i varî a. è differente. Si suole distinguere una sensibilità genetica, che è legata alla specie batterica e che costituisce la base per stabilire lo "spettro antibatterico" di ciascun antibiotico, cioè la lista delle varie specie batteriche generalmente sensibili ad un determinato a., ed una sensibilità specifica che è l'espressione della sensibilità del particolare ceppo batterico in causa. Le due sensibilità possono sovente risultare contrastanti: per es., il pneumococco appartiene a una specie sensibile alla penicillina, tuttavia un ceppo isolato da un paziente può risultare insensibile a tale antibiotico.

Un germe può dimostrarsi naturalmente resistente verso un a. o può acquisire la resistenza nel corso della sua vita: si parlerà di resistenza naturale nel primo caso ed acquisita nel secondo. La resistenza naturale può essere riportata essenzialmente a due cause: o il microrganismo produce una sostanza che inattiva l'a. (per es. l'E. coli produce penicillinasi, un fermento che inattiva la penicillina) oppure la crescita del germe e la sua attività biometabolica si svolgono secondo modalità ed attraverso schemi che l'antibiotico non riesce a colpire. La resistenza acquisita insorge durante la crescita del germe a contatto con l'a. e può essem considerata, in senso lato, come l'espressione di un adattamento (per le avverse condizioni ambientali, ogni organismo a contatto con l'antibiotico cerca di sostituire con un altro meccanismo biochimico la funzione vitale bloccata) o di una selezione (una popolazione batterica rappresenta una massa di organismi non geneticamente unitaria, ma composta da individui differenti per attitudini e proprietà biochimiche; l'a., agendo come fattore selettivo, elimina tutti gli organismi sensibili e promuove la moltiplicazione delle mutanti resistenti). Probabilmente i due meccanismi sopradescritti per spiegare l'insorgenza della resistenza si integrano a vicenda: la resistenza acquisita sarebbe pertanto la risultante di un processo di selezione, in base al quale si determina la sopravvivenza e la moltiplicazione degli individui inizialmente e, quindi, spontaneamente resistenti, e di un processo di adattamento, in base al quale ogni individuo cerca di adattare i proprî processi enzimatici alle nuove necessità ambientali.

Il fenomeno della resistenza è squisitamente specifico; può osservarsi però che un germe, divenuto resistente verso un a., mostri anche una eguale resistenza verso un altro antibiotico, con il quale non è mai venuto precedentemente in contatto (resistenza crociata o eterologa); in questi casi però si tratta generalmente di resistenza verso a. aventi una struttura chimica molto affine: vedi, per esempio, la resistenza che si manifesta tra le tetracicline e tra l'eritromicina e la carbomicina, ecc.

Meccanismo d'azione. - Per chiarire il meccanismo secondo il quale un a. agisce, bisogna prendere in considerazione, da un punto di vista schematico generale, quattro successivi stadî che intervengono nel determinismo dell'azione antibatterica (R.D. Hotchkiss):

1° stadio: l'antibiotico, mediante un processo di semplice diffusione o per adsorbimento passivo o attivo, raggiunge una concentrazione sufficiente (accumulo) sulla, o nell'interno della cellula da colpire.

2° stadio: si determina allora un'interazione tra l'a. e un componente o una funzione cellulare.

3° stadio: in conseguenza di questa interazione si verifica una interferenza con una normale funzione cellulare, che è, in grado maggiore o minore, essenziale per lo sviluppo della cellula.

4° stadio: l'interferenza conduce, pertanto, ad una alterazione graduale od immediata, parziale o totale, dei processi biochimici della crescita cellulare.

Il meccanismo secondo cui avviene l'interferenza è in genere basato sull'affinità strutturale tra a. ed una sostanza indispensabile alla crescita batterica. Esistono, per i microrganismi, delle sostanze, essenziali e necessarie per il loro sviluppo e la loro vita, che sono denominate "fattori di crescita o vitamine batteriche" (tiamina, acido nicotinico, acido folico, acido paraminobenzoico, acido pantotenico, biotina, riboflavina, vitamina B6, vitamina B12, acido pimelico, colina, uracile, ecc.).

È possibile che una sostanza avente una struttura simile ad uno di questi fattori di crescita, venuta a contatto con questo, per competizione si sostituisca ad esso (reazione di spostamento), determinando la morte della cellula batterica; è infatti sufficiente eliminare uno solo di questi fattori o deviare una sola funzione, perché tutta l'attività vitale ne venga compromessa più o meno gravemente ed irrimediabilmente.

Nel caso della penicillina sembrava inizialmente accertato che la sua azione antibatterica si esplicasse mediante una inibizione dei normali processi di sintesi dell'acido glutammico. Ricerche più recenti di E.F. Gale mostrano invece che questo non è né regolarmente né probabilmente il principale effetto prodotto dall'antibiotico. Infatti sono stati trovati alcuni ceppi batterici che non richiedono l'acido glutammico e tuttavia sono fortemente sensibili alla penicillina. È probabile, quindi, che l'azione dell'a. si esplichi anche su altri sistemi del metabolismo cellulare, fra i quali, probabilmente, quelli adibiti alla sintesi dell'ac. ribonucleico (H. Eagle).

La streptomicina agisce sui batterî combinandosi, mediante il gruppo aldeico, con alcuni ricettori cellulari e modificando determinati sistemi di ossidazione (inibizione dell'ossidazione dell'acido benzoico).

Gli antibiotici a vasto spettro agirebbero sui germi secondo un meccanismo ancora non perfettamente chiarito; il cloramfenicolo ostacolerebbe la sintesi degli acidi grassi, interferendo sull'attività lipasica; le tetracicline, secondo S.J. Ajl, inibirebbero la respirazione batterica, interferendo sul metabolismo degli acidi tricarbossilici; secondo R. Loomis bloccherebbero i processi di fosforilazione e quindi la sintesi degli acidi nucleici. Qualunque sia il meccanismo di azione delle tetracicline, è importante far rilevare la capacità posseduta da questi antibiotici di penetrare facilmente attraverso le membrane cellulari, il che potrebbe anche spiegare perché questi antibiotici agirebbero su alcuni grossi virus (V. Corsi).

Vie di somministrazione e concentrazione ematica. - Le modalità di somministrazione degli a. devono essere tali da soddisfare la premessa fondamentale della terapia antibiotica: raggiungere una concentrazione sufficiente del farmaco nella sede dell'infezione e far sì che questa concentrazione si mantenga immutata per tutto il periodo di tempo richiesto. Un livello ematico insufficiente o discontinuo, oltre che essere terapeuticamente inidoneo, facilita anche l'insorgenza della resistenza batterica. Per ottenere questo scopo si ricorre o a somministrazioni ripetute a stabiliti intervalli di tempo oppure a mezzi tecnici capaci di determinare un rallentamento dell'assorbimento o dell'escrezione dell'antibiotico.

Le associazioni di antibiotici. - Le ricerche nel campo della terapia antibiotica, oltre che essere rivolte verso la scoperta di sostanze sempre più attive e sempre meno tossiche, tendono anche a studiare la possibilità dell'associazione di due o più antibiotici, per sfruttarne l'azione sinergica (v. sinergismo, in App. II). L'associazione fra due a. si propone pertanto di far raggiungere i seguenti scopi: a) ampliamento dello spettro d'azione, nelle infezioni sostenute da specie batteriche diverse; b) maggiore attività, nel caso di affezioni monobatteriche difficilmente influenzabili dai due antibiotici usati singolarmente; c) diminuzione della tossicità di uno o di ambedue gli antibiotici, per il minore dosaggio al quale si ricorre, nell'associazione; d) prevenzione dell'instaurarsi della resistenza verso uno dei due costituenti l'associazione; e) azione sui germi che, divenuti resistenti, risentono incompletamente dell'efficacia di un solo antibiotico; f) diminuzione del pericolo d'insorgenza di una superinfezione.

L'uso di adatte combinazioni di a. nella profilassi e nel trattamento delle infezioni microbiche è perciò in aumento.

Complicazioni e tossicità. - Le complicazioni che possono manifestarsi nel corso della terapia antibiotica possono essere così suddivise:

a) Complicazioni di natura essenzialmente allergica, dovute all'azione diretta dell'a. (es. penicillina, streptomicina) o del composto unito a questo (es. procaina) che agiscono come allergeni; la più temibile di queste reazioni è la sindrome anafilattica, che può risultare anche mortale.

b) Complicazioni dipendenti dall'azione antibatterica dell'antibiotico: rientrano in questo gruppo i disturbi disvitaminosici sopra tutto a carico delle vitamine del complesso B, quelli tossici dovuti alla rapida e massiva uccisione dei germi infettanti, le cui tossine vengono immesse in circolo, e le infezioni secondarie batteriche o micotiche (superinfezioni), causate da microrganismi presenti nell'organismo e che, insensibili all'antibiotico usato, si moltiplicano in maniera abnorme.

c) Complicazioni per azione tossica diretta dell'antibiotico: ricordiamo le alterazioni neuro-tossiche (sordità) causate dalla diidrostreptomicina e dalla kanamicina; quelle nefrotossiche della neomicina; quelle emotossiche del cloramfenicolo, ecc.

Antibiogramma. - Il numero sempre maggiore di a. che sono entrati nell'uso chimico, l'aumento continuo di ceppi a. resistenti e la possibilità di infezioni sostenute da più specie batteriche, a differente sensibilità verso gli a., rendono sempre più utile e spesso necessaria la ricerca della sensibilità degli agenti patogeni in causa verso i varî antibiotici, onde attuare una "terapia antibiotica guidata". A questo scopo serve l'antibiogramma, con il quale si riesce ad evidenziare in vitro la sensibilità "specifica" di un determinato germe verso i principali antibiotici.

Premessa indispensabile per l'esecuzione dell'antibiogramma è l'isolamento dell'agente eziologico, che può essere attuato prima di iniziare qualsiasi trattamento a. oppure nel corso di questo. Nel primo caso l'isolamento viene eseguito con l'usuale metodica di laboratorio; nel secondo caso, invece, ove si tratti di ricerche sul sangue o su altri liquidi organici, occorre tener conto del fatto che in questi si trova anche un a., che potrà impedire la crescita del possibile germe presente. Per eliminare questo inconveniente, si può procedere al prelevamento del sangue o di altro liquido organico dopo aver interrotto il trattamento antibiotico per un lasso di tempo sufficiente per ottenere la completa eliminazione dell'antibiotico stesso. Per varî ed ovvî motivi, è preferibile invece superare l'ostacolo o neutralizzando l'a. nel materiale inviato, laddove ciò sia possibile (per esempio, nel caso della penicillina, con la penicillinasi; della streptomicina, con l'idrossilamina; ecc.), oppure seminando il materiale prelevato in quantità tale di terreno colturale, da ottenere una diluizione dell'antibiotico sufficiente per non far esercitare più alcuna azione batteriostatica.

Attualmente, il metodo più semplice e più pratico per l'esecuzione dell'antibiogramma è quello basato sull'impiego di dischetti di carta imbevuti di una soluzione opportunamente stabilita di ciascun a., o di compresse contenenti quantità determinate di a., dischetti e compresse che vengono posti sulla superficie di agar, in piastra, insemenzato con il germe in causa. L'a. si diffonde nel terreno nutritivo, per cui, dopo un periodo di tempo di 18-24 ore in cui la piastra viene tenuta in termostato, intorno ai dischetti o alle compresse, per azione dell'a. diffuso nell'agar, si osserverà una zona circolare più o meno grande, a seconda della sensibilità verso quell'a., nella quale non si avrà crescita microbica (alone d'inibizione). Tale alone mancherà invece del tutto, in caso di completa insensibilità.

Il grado di sensibilità del germe verso i varî a. cimentati sarà pertanto calcolato in base al diametro degli aloni d'inibizione. Nella pratica corrente si suole indicare con uno, due o tre segni di croce una sensibilità mediocre, discreta o ottima, e con il segno "meno" l'insensibilità.

Varietà di antibiotici. - Il vasto numero di a. finora studiati la loro diversa importanza, la continua scoperta di nuovi tipi sono tutti elementi che rendono impossibile una elencazione completa. Nella tabella della pag. 106 saranno riportati solo i più importanti e i più interessanti nuovi antibiotici; per alcuni di essi saranno riferite a parte le caratteristiche principali. Se si confronta la tabella con quella riportata nell'App. II di questa Enciclopedia, si rileverà che mentre allora la maggior parte degli antibiotici studiati era, come la penicillina, originata da muffe, oggi invece la quasi totalità dei nuovi a. proviene dagli Actinomiceti (microrganismi del suolo, per la maggior parte patogeni), mentre sono rimasti sempre pochi quelli originati da batterî.

Colimicina. - È stata ottenuta in Giappone da colture di B. colistinus; la sua azione battericida si esplica quasi esclusivamente sui germi gramnegativi; è poco tossica. Non è assorbita dall'apparato digerente: nelle infezioni sistemiche si usa perciò solo per via endomuscolare, riservando la via orale solo alle infezioni a stretta localizzazione intestinale (come la streptomicina e la kanamicina).

Polimixina e Bacitracina. - Hanno un impiego limitato solo alle infezioni superficiali, perché presentano tossicità per i reni.

Subtilina. - È un polipeptide, isolato dal B. subtilis; è molto attivo verso i batterî gram-positivi; è usato nel trattamento delle infezioni superficiali.

Penicilline. - Per quanto la prima penicillina utilizzata in terapia, sotto forma di sale sodico o potassico (penicillina solubile) trovi tuttora un discreto impiego, nuovi composti sono stati preparati, i quali presentano il vantaggio o di garantire un più lento assorbimento dell'antibiotico (penicilline-ritardo) o di garantire una maggior sicurezza nel loro impiego (penicilline antistaminiche) o di permettere un miglior assorbimento attraverso il tubo gastro-enterico (penicilline orali).

Fra le penicilline-ritardo, ricordiamo la penicillina procaina, la dibenziletilendiamina dipenicillina G e V (DBED G e V) e la dibenzilamina penicillina G (DBA); fra le penicilline antistaminiche, la più nota è l'allercur-penicillina G; fra le penicilline orali, accanto alla fenossimetilpenicillina è da ricordare l'alfa-fenossietil-penicillina, nota anche come penicillina 152, ottenuta recentemente per via sintetica.

Carbomicina. - Isolata da colture di Streptomyces halstedii, è conosciuta anche con il nome di Magnamicina. È costituita da due composti simili ma non identici, contrassegnati con le lettere A e B, i quali presentano lo stesso spettro antibatterico. È un antibiotico a "medio spettro", attivo sui germi gram-positivi, su alcuni gram-negativi e anche sui protozoi. Esplica un'azione batteriostatica e le sue principali indicazioni corrispondono a quelle dell'eritromicina. Si somministra per via orale alla dose di 500 mg ogni sei ore.

Cicloserina. - Moderatamente attiva in vitro, è da considerare un antibiotico "di secondo impiego" in alcune forme cliniche di tubercolosi, resistenti agli altri farmaci antitubercolari. Presenta un certo grado di tossicità.

Kanamicina. - Ottenuta da ricercatori giapponesi da colture di Streptomyces kanamyceticus, la kanamicina è un antibiotico a "medio spettro", che presenta la peculiare caratteristica di essere attivo sul bacillo tubercolare e su germi gram-positivi, compreso lo stafilococco, anche se resistente ad altri antibiotici. Nelle infezioni sistemiche si usa solo per via endomuscolare, poiché, come la streptomicina, somministrato per bocca non è assorbito dal tubo gastro-enterico. Presenta un certo grado di tossicità, soprattutto a carico dell'ottavo paio di nervi cranici e del rene.

Ristocetina. - È simile alla vancomicina e, come questa, deve essere usata per via endovenosa.

Spiramicina. - È un a. a "medio spettro" isolato in Francia dallo Streptomyces ambofaciens; è particolarmente attivo sui batterî gram-positivi, soprattutto sullo stafilococco, anche se resistente ad altri antibiotici. È poco tossica e può essere somministrata per via orale e per via endomuscolare.

Vancomicina. - Per la sua azione fortemente battericida e per la difficoltà a determinare l'insorgenza della resistenza, è un a. indicato soprattutto nelle infezioni gravi da stafilococco. È usata solo per via endovenosa.

Antibiotici antitumorali. - Per quanto fosse nota da molto tempo la possibilità di curare i tumori maligni mediante l'inoculazione di microrganismi viventi o di prodotti del loro metabolismo, è solo con l'avvento dell'era antibiotica che le ricerche in questo campo hanno assunto un indirizzo meno empirico, soprattutto ad opera di studiosi giapponesi. Partiti dall'osservazione che la stessa penicillina non purificata ostacola l'attecchimento di cellule sarcomatose nel ratto oggi numerosi sono gli antibiotici ai quali è stata riconosciuta sperimentalmente un'azione antitumorale, anche se poi quest'azione non è stata confermata con risultati chiari su di un piano terapeutico umano. Fra gli a. ad azione citostatica sono meritevoli di menzione le varie actinomicine (A, B, C, D, Ji e J2), l'azaserina, la puromicina, la sarcomicina, la diazo-norleucina, la carcinofilina e, recentemente, la mitomicina C.

Alla stessa guisa che un buon a. "antibatterico" deve essere capace di colpire le cellule batteriche senza ledere quelle dell'organismo, così un a. antitumorale deve colpire solo le cellule neoplastiche e non quelle normali. E poiché l'azione citostatica dell'a. si esplica interferendo o influenzando un determinato anello dei processi metabolici cellulari, non è cosa facile che questo anello non sia comune al metabolismo di entrambi i tipi di cellule e, ove questo si verifichi, non è detto che lo stesso anello si ritrovi sempre in ogni tipo di tumore. Riuscire perciò a trovare un a. capace di non danneggiare le cellule dell'organismo e di risultare attivo su tutte le forme tumorali, appare, allo stato attuale delle nostre conoscenze, molto difficile. Comunque i risultati favorevoli, anche se transitorî, ottenuti soprattutto con la mitomicina C in alcuni tipi di neoplasie, inducono a nutrire delle speranze per l'avvenire.

Usi non terapeutici degli antibiotici.

Nell'industria alimentare è stato preso in considerazione l'uso della penicillina, della polimixina e di altri a. come antiputrefattivi dei cibi di più facile disponibilità (carni, pesci): tale impiego, che è previsto come semplice coadiuvante della refrigerazione, è ancora allo stadio sperimentale e una sua attuazione pratica trova difficoltà sul piano legislativo per la tendenza alla limitazione degli additivi (v. alimentare, industria, in questa App.).

Risultati più concreti si sono ottenuti dalla introduzione di altri a. (aureomicina, terramicina, tetraciclina) nei mangimi degli animali. Tali sostanze si sono rivelate utili specie nel periodo della crescita, permettendo un minor consumo (5%) di alimenti cui corrisponde un incremento dell'accrescimento anche dal punto di vista ponderale (20%).

Sperimentalmente è stato dimostrato che l'additivazione dei mangimi con a. non è di alcun pericolo per i consumatori delle carni, perché negli animali così allevati non ne sono state trovate tracce e in tutti i casi queste sarebbero distrutte dalla cottura.

Antibiotici in agricoltura.

Gli a. sono largamente usati in veterinaria nella terapia di certe malattie del bestiame dell'azienda agricola. Così la penicillina, atossica anche alle dosi massime, è a. largamente usato nella cura della mastite streptococcica delle vacche lattifere sotto forma di somministrazioni endomammarie, traverso il canale del capezzolo, in acqua o in veicolo oleoso. Nel primo caso la penicillina non si rinviene più nel latte 36 ore dopo il trattamento, mentre nel secondo, anche in dosi di appena 50.000 U.O., si trova nel latte ancora a 60-80 ore dalla somministrazione. Dal punto di vista caseario, la presenza della penicillina nel latte costituisce un notevole inconveniente giacché tende a inibire o quanto meno a rallentare lo sviluppo e l'attività dei microrganismi acidificanti in genere e dei fermenti lattici in particolare compromettendo le qualità industriali del prodotto. Ne discende la norma di evitare, nel corso della cura a base di penicillina delle vacche in lattazione, la consegna del latte ai caseifici.

A differenza della penicillina, la streptomicina è assai tossica e non può essere lungamente impiegata senza determinare effetti nocivi. Tale antibiotico è raccomandato contro le infezioni da Escherichia (Bacterium) coli nelle mastiti parenchimatose, nella piosetticemia degli equini, nell'aborto infettivo da Vibrio foetus, mentre nella terapia vegetale è risultata efficace contro il Bacterium tumefaciens e nella cura del marciume degli steli del pomodoro e del marciume batterico della patata.

La cloromicetina (cloramfenicolo) ha un ampio settore d'azione, giacché trova utile impiego nella cura delle comuni diarree dei vitelli, provocate il più spesso da infezioni colibacillari, e raccomandasi anche nei primi giorni di vita come rimedio preventivo delle infezioni neonatali. Diversi a., somministrati in dosi efficaci, interferiscono in senso negativo sul patrimonio vitaminico dell'organismo ospite traverso una sterilizzazione parziale della flora batterica del tubo digerente. Tale fenomeno assume considerevole importanza nell'ambito degli animali erbivori, la cui flora batterica del rumine (bovini) e dell'intestino cieco (equini), oltre alla digestione enzimatica della cellulosa dei foraggi, alla sintesi di amminoacidi dall'ammoniaca liberatasi nella digestione gastrica, provoca altresì la sintesi delle vitamine del gruppo B. Anche piante erbacee coltivate e spontanee, allevate in soluzione nutritizia, possono assorbire integralmente a. prodotti da muffe, attinomiceti e schizomiceti. Ciò è stato dimostrato da N.A. Krassilnikow (1947) e da altri ricercatori (per es., G.A. Winter e L. Willeke coltivarono il crescione in presenza di penicillina che poi ritrovarono nelle foglie). Pertanto, sembrerebbe data la possibilità di applicazioni fisiologiche immettendo nel terreno di coltura sia le sostanze antibiotiche che, assorbite dalla pianta, la preservano dagli attacchi di un dato parassita, sia i microrganismi antagonisti del fitopatogeno che si desidera eliminare. Da notare, infine, che sostanze antibiotiche, antagoniste di microrganismi (fitoncidi), possono essere prodotte anche dall'attività metabolica delle piante superiori.

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