Chimica combinatoria

chimica combinatoria

chìmica combinatòria locuz. sost. f. – Strategia sperimentale utilizzata in vari settori della chimica consistente in un insieme di metodiche e protocolli volti a sintetizzare in maniera rapida e spesso automatica un gran numero di composti allo scopo di testarne le proprietà e individuare quelli più adatti a specifiche applicazioni. Più che un nuovo settore della chimica, la c. c. rappresenta un nuovo approccio alla ricerca di nuovi composti (per es., principi attivi) e nuovi materiali ispirato all’obiettivo di preparare e saggiare in modo praticamente simultaneo (se confrontato con la preparazione sequenziale dell’approccio classico) una serie di composti appartenenti a un’ampia famiglia, ma differenti tra loro per composizione e caratteristiche, sfruttando la permutazione esaustiva dei reagenti utilizzati per effettuare una trasformazione chimica. L’insieme dei prodotti ottenuti prende il nome di repertorio combinatorio (combinatorial library, espressione spesso tradotta, a calco dell’inglese, come libreria combinatoria). Il repertorio combinatorio, visto come una porzione di uno spazio chimico virtuale contenente, in linea di principio, tutte i possibili composti (combinazioni) di un dato genere, è costituito da alcune decine fino a molti milioni di composti e può essere preparato in vari formati, utilizzando diversi protocolli sperimentali combinatori, parzialmente o totalmente automatizzati. A seconda del tipo di composti e dei metodi di sintesi, un repertorio può essere organico, inorganico o biologico. Un repertorio primario è composto da molte migliaia di componenti che costituiscono un insieme variato ed è mirato a individuare principi attivi su un bersaglio (o target) del quale poco o nulla è conosciuto; per questo motivo vengono saggiati molti composti significativamente diversi fra loro, sperando che almeno uno di essi mostri l’attività desiderata. Un repertorio focalizzato è più piccolo (da poche decine a poche migliaia di componenti) e i suoi elementi sono fra loro simili e ispirati a una struttura già nota, la cui attività sul bersaglio di interesse potrebbe essere migliorata. Il concetto di diversità (o varietà) chimica per un repertorio combinatorio non è legato al numero dei suoi componenti, ma piuttosto descrive quanta parte di uno spazio chimico virtuale esso rappresenta: così, un repertorio di 25 composti disposti uniformemente nello spazio chimico è ad alta diversità mentre uno più grande ma disposto in una zona specifica dello stesso spazio chimico è focalizzato e a bassa diversità. Sia la diversità sia la similarità possono essere valutate tanto fra singole molecole quanto fra i componenti di interi repertori usando moderne tecniche e programmi chemioinformatici. Un repertorio in soluzione si prepara attraverso reazioni chimiche in soluzione, ossia in fase omogenea, mentre un repertorio su fase solida si prepara su supporti polimerici, utilizzando metodologie e reazioni in fase eterogenea. Un repertorio di discreti si prepara come un insieme di prodotti distinti e separati attraverso la cosiddetta sintesi parallela, che utilizza strumenti parzialmente o totalmente automatizzati e prevede l’aggiunta contemporanea di diversi reagenti in diversi reattori e la lavorazione simultanea, ossia in parallelo, di ogni reattore di reazione. Un repertorio in miscela, infine, si prepara come un insieme di piccole miscele di composti (pools) ciascuna strutturalmente determinata e contenente parte degli individui che costituiscono l’intero repertorio. Gli elementi di un repertorio contengono un elemento strutturale comune che può essere un legame chimico iterato, come avviene nei repertori peptidici, o un gruppo funzionale, come repertori di ammidi o di esteri. Introdotta negli anni Novanta del sec. 20°, la c. c. ha trovato la sua applicazione più importante nella ricerca di nuovi principi attivi farmacologici. L’introduzione delle cosiddette tecniche di saggio ad alta numerosità, o ad alta capacità (HTS, High throughput screening ), ha automatizzato e miniaturizzato i processi, permettendo di testare fino a svariate migliaia di composti al giorno. Per es., la condensazione di 100 acidi e 100 ammine diversi produce, attraverso tutte le possibili combinazioni dei reagenti, un repertorio di 10.000 ammidi ognuna delle quali strutturalmente diversa dalle altre. Negli anni Duemila la chimica combinatoria applicata alla ricerca farmaceutica si è evoluta notevolmente, passando dalla sintesi di repertori oligomerici (peptidi, nucleotidi) a quella di repertori di molecole organiche più o meno complesse fino ad arrivare a repertori di derivati di prodotti naturali complessi. Sebbene l’applicazione farmaceutica sia ancora la più conosciuta e affermata, tecniche sintetiche combinatorie sono diventate di uso pressoché comune anche in altre aree. Fra esse si possono ricordare la catalisi, la chimica sopramolecolare, la biotecnologia e la diagnostica, la scienza dei materiali.