Loci HLA

loci HLA

Parti del genoma che governano il sistema immunitario di riconoscimento delle molecole estranee basato sulle proteine codificate dal complesso maggiore di istocompatibilità (Major histocompatibility complex, MHC), chiamato nell’uomo HLA (Human leukocyte antigens). Queste proteine, espresse sulla membrana cellulare, sono di due classi: la classe I è presente su tutte le cellule nucleate, mentre la classe II è espressa solo dalle cellule immunocompetenti (tra cui linfociti B, linfociti T attivati, macrofagi). Le glicoproteine HLA sono prodotte, nell’uomo, a partire da sequenze geniche altamente polimorfiche presenti su una regione del braccio corto del cromosoma 6. La regione HLA comprende almeno 6 geni (A, B, C, D, E, F, G), che codificano diverse glicoproteine HLA di classe I, e almeno 5 geni (DP, DN-DO, DM, DQ, DR) che codificano diverse glicoproteine HLA di classe II espresse simultaneamente dalle stesse cellule. Inoltre, visto che questi geni sono codominanti, le cellule di un individuo esprimeranno tutte le glicoproteine codificate dai geni HLA ereditati dalla madre e tutte quelle codificate dai geni ereditati dal padre. Per caratterizzare le cellule e le molecole appartenenti all’individuo – il cosiddetto self immunitario – vengono quindi utilizzati molti geni HLA (carattere poligenico del sistema). Ciò però non basterebbe se, per ognuno di questi geni, non esistessero numerosi alleli, tra loro alquanto diversi: i numerosi geni che codificano le glicoproteine HLA sono cioè polimorfici, in quanto gli individui di una popolazione posseggono tipi differenti dello stesso gene. Il carattere poligenico e il polimorfismo genico del sistema HLA fanno sì che le possibili combinazioni siano molto numerose, così che la probabilità che due individui posseggano gli stessi geni HLA è molto bassa. Quando i linfociti T e B individuano sulla membrana di una cellula glicoproteine HLA estranee o alterate, si innesca una violenta reazione che porta alla rapida e precisa uccisione della cellula diversa. Nel caso dei trapianti di organo, questa reazione determina il rigetto dell’organo estraneo. Le glicoproteine HLA di classe I e II di ogni individuo segnalano anche i polimorfismi molecolari dell’individuo stesso ai linfociti T, guidandone l’attività. Quando vengono espresse sulla membrana cellulare, esse formano delle strutture globulari piuttosto simili tra loro, che nella parte volta all’esterno presentano una tasca. Le varie glicoproteine HLA codificate dai diversi geni presentano, nella zona più esterna dove è localizzata la tasca, sequenze di amminoacidi differenti: proprio tali sequenze sono riconosciute dai linfociti T e B, che in tal modo riescono a riconoscere le cellule come self o non-self. Durante l’assemblaggio e la migrazione delle glicoproteine verso la membrana, nella loro tasca finiscono, grazie a meccanismi particolari, frammenti peptidici di proteine prodotte dalla cellula stessa o fagocitate dall’ambiente esterno. I peptidi contenenti tra 5 e 9 residui amminoacidici (che derivano dalle proteine prodotte dalla cellula stessa) vanno generalmente a legarsi alla tasca delle glicoproteine HLA di classe I, mentre quelli contenenti tra 12 e 20 residui amminoacidici (provenienti dalle proteine fagocitate) vanno a legarsi alle glicoproteine di classe II. Sulla membrana cellulare, le glicoproteine HLA la cui tasca è occupata da peptidi di varia natura segnalano in tal modo all’esterno non solo il proprio polimorfismo, ma anche quali proteine la cellula stia sintetizzando o abbia fagocitato. Poiché esiste un gran numero di glicoproteine diverse appartenenti sia alla classe I sia alla classe II, sono molto numerose anche le tasche alle quali i vari peptidi possono legarsi. Ogni tasca è potenzialmente in grado di alloggiare un migliaio di peptidi diversi, favorendo quello che si adatta meglio. I linfociti T riconoscono l’antigene solo quando questo è parzialmente racchiuso (presentato) in una tasca formata dalle glicoproteine HLA; dopo il riconoscimento, i linfociti T (killer) eliminano le cellule che presentano sulla membrana lo stesso antigene associato alle glicoproteine HLA. Alcuni particolari polimorfismi dell’HLA sono stati associati a malattie. I polimorfismi HLA-DR1 e HLA-DR4, per es., sono fortemente correlati all’insorgenza di artrite reumatoide, mentre HLA-B27 è presente in circa il 90% dei pazienti affetti da spondilite anchilosante.

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