6 giugno 2018

Un ascensore per le molecole (parte seconda)

 

[leggi la prima parte]

 

intervista a cura di Giordano Amoruso, Federica Beghini, Zeno Tessari, Nicholas Turetta

 

Lunedì 18 dicembre 2017 abbiamo avuto l'onore di incontrare Sir James Fraser Stoddart, che nel 2016 ha vinto il premio Nobel per la Chimica assieme a Jean-Pierre Sauvage e Ben Feringa per aver progettato e sintetizzato le macchine molecolari. In questa occasione, abbiamo avuto la possibilità di porgli varie domande, tra cui quelle esposte nel precedente articolo. Qui di seguito potete leggere la traduzione di una versione ridotta dell'intervista, effettuata da noi autori. Non è stato possibile pubblicare la versione integrale per ragioni di spazio.

 

Sotto quale aspetto le macchine molecolari possono rivelarsi utili nella vita di tutti i giorni, per le persone comuni?

La prima applicazione, di fatto, sarebbe nel campo della chimica stessa, per il controllo della sintesi, nel momento di far reagire le molecole, o per il controllo della catalisi, così da rendere le reazioni più veloci, facili e gestibili. Ci sono anche applicazioni nella scienza dei materiali, anche se non si tratta di macchine molecolari, quanto piuttosto di legami meccanici [i legami utilizzati per creare i catenani, N.d.R.] . Alcuni gruppi giapponesi sono riusciti a commercializzare materiali del genere, includendoli nelle superfici dei telefoni cellulari, rendendole anti-graffio. Inoltre, in un recente articolo su Science , viene descritto come un tale polimero possa essere usato per aumentare l’efficienza delle batterie agli ioni di litio. Queste sono le prime applicazioni. Non vorrei entrare nell’ambito medico: da 25-30 anni questo campo di studi è pieno di proposte legate all’idea che delle piccole macchine possano viaggiare come dei sottomarini nel sangue e abbattere le cellule cancerogene. Non sono preparato a questo . Infatti, ho perso mia moglie nel 2004 dopo una battaglia di 12 anni contro il cancro al seno. Durante quel periodo ho imparato che si tratta di un male davvero individuale, ogni persona è differente. Vero, ci sono alcuni tumori che possono essere trattati, ma per la maggior parte dei casi è un disastro, siamo ancora al medioevo della medicina. Non è una bella storia, ne ho visto il lato oscuro per 12 anni , quando ho passato parecchio tempo in cliniche e ospedali e ho visto persone morire sia a causa di terapie che di malattie. Abbiamo lavorato alla tecnica del drug delivery, ma ci ho rinunciato, non sono convinto sia l’approccio giusto per superare il problema delle malattie degenerative come l’Alzheimer o i tumori o altro. Penso, invece, che la soluzione possa venire da una migliore comprensione della biologia e dei suoi fondamenti, ma è solo la mia opinione.

 

Sarà possibile un domani, tramite questa ricerca, ricreare sistemi della complessità delle proteine?

Ci vorrà del tempo. L’analogia che usiamo sia io che Feringa è quella del volo. Verso la fine del diciannovesimo secolo, il famoso fisico Lord Kelvin disse «non saremo mai in grado di volare». Poi, in America, i fratelli Wright, nel 1905, riuscirono a far volare il loro marchingegno per qualche centinaio di iarde. Successivamente, nel 1927, Lindbergh volò per la prima volta attraverso l’Atlantico, dal New Jersey fino a Parigi, dove fu accolto da circa ¼ di milioni di persone. Fantastico! Il primo volo attraverso l’Atlantico! Ma i piloti, a quel tempo, uomini o donne, avevano un’aspettativa di vita di soli otto giorni! Infatti, potevano accadere vari disastri, che portavano gli aerei a precipitare, in fiamme. E poi è passato ancora del tempo. Ricordo la prima volta che sono salito su un aereo: era molto costoso. Era il 1967, andavo in Canada ed erano veramente in pochi a farlo. Oggigiorno, molti dei miei studenti possono andare e tornare nei loro paesi di origine durante il periodo natalizio, io invece non potevo nemmeno immaginare di farlo! L’ho fatto una sola volta, nel 1967, per tornare nel Regno Unito e sposarmi. Ma torniamo a oggi. Poco tempo fa ero in Germania, su uno di questi nuovi Boeing: incredibile! Ci saranno state 500 persone sopra e mi sono accorto a malapena del decollo; dell’atterraggio mi sono reso conto solo grazie agli altoparlanti che dicevano che eravamo atterrati. Se ci pensate è semplicemente grandioso ciò che è accaduto dal 1927 al 1967 e dal 1967 al 2017. Penso che le macchine molecolari possano seguire un’evoluzione simile, anzi è probabile che impiegheranno meno tempo . C redo possa trattarsi di quel tipo di avvenimento eccezionale che all’inizio non avresti mai creduto possibile e nemmeno immaginato.

 

Le macchine molecolari sono sistemi incredibilmente piccoli, ma comunque più grandi delle normali molecole: possono essere ancora studiate con tecniche comuni?

La spettrometria di massa, le spettroscopie IR, NMR o UV possono essere usate. Ma necessitiamo di tecniche avanzate. Una delle più importanti al giorno d’oggi è la cryo-EM, che ha aperto la strada alla possibilità di ottenere la struttura di un composto quando non è possibile studiarlo allo stato solido con i raggi X. Un giapponese, Fujita, è stato in grado di catturare la struttura di piccole molecole in una minuscola cavità; è chiamata sponge technique   [letteralmente "tecnica a spugna", permette l’intrappolamento di molecole all’interno di “spugne” chimiche note come metal-organic framework, MOF, evitando quindi di dover solidificare il campione per un’analisi ai raggi X, N.d.R.] . Ci sono tanti modi di essere “creativi” in chimica, uno di questi è essere più “strumentali”. La scienza dipende dai nuovi strumenti e dalle nuove tecniche; ci sono momenti in cui avanza più lentamente perché mancano le tecniche che possano darci la possibilità di capire cosa sta accadendo.

 

Nell’ambito dei rapporti tra ricercatori e finanziatori, quanto è importante al giorno d'oggi la ricerca di base e come può essere svolta in modo efficace?

La ricerca di base [un tipo di ricerca il cui risultato non porta necessariamente a un'applicazione pratica, N.d.R.] è sempre importante, ma purtroppo in molte nazioni i governi del nostro tempo non la stanno finanziando nel modo adatto. La ricerca di base non li interessa, credono che la ricerca possa essere pianificata, ma non è così. Il mondo reale è molto differente. Spesso si prova un esperimento per ottenere un determinato risultato e si scopre tutt’altro. Abbiamo attualmente due startup che sono il risultato di scoperte completamente dovute al caso, del tutto fuori dall’immaginabile. Mi auguro che le persone che sono alla guida dei Paesi e prendono decisioni sui finanziamenti possano recepire questo messaggio: dovrebbero lavorare per creare degli ambienti liberi, smettendola di sollecitare i ricercatori affinché sviluppino celle solari o batterie migliori, non è questa la via. Il modo di farlo è « Questa è una buona Università, qui ci sono ottimi studenti, in una buona facoltà: perché non finanziarli? » . Nella mia esperienza con gli studenti ho sperimentato che non vogliono una ricerca imposta da qualcuno, preferirebbero molto di più "giocherellare" e fare ricerca a partire dalla loro creatività, così come viene dalla loro immaginazione, esattamente come nel mio caso!

 

Come mai è così difficile comunicare ai governi o ai finanziatori l’importanza della ricerca di base?

Sta diventando più difficile. Ci sono molti scienziati o ingegneri che hanno venduto la loro anima ai politici. Sentono ciò che i politici vogliono e decidono di adattare l'attività di ricerca alle loro esigenze. Si tratta di un circolo vizioso, non ci sono molte persone pronte a rispondere «Questo non ha senso!» e bisognerebbe finanziare in modo da spendere soldi più liberamente, invece di formare gruppi di lavoro, come sta succedendo in Germania, dove prima di ottenere finanziamenti bisogna formare dei gruppi di ricercatori. Sarebbe molto più sensato finanziare ricercatori individualmente e poi spingere fortemente alla collaborazione. Alla North Western, le collaborazioni sono portate avanti dagli studenti e dai postdoc. Se qualcosa manca nel mio laboratorio, chiedono aiuto a colleghi e amici senza consultarsi con me o con i loro professori; le collaborazioni nascono e vanno avanti da sole. Nella mia esperienza, tutte le collaborazioni che sono mosse da motivazioni scientifiche sono di gran lunga più proficue rispetto a quelle politiche.

 

… è l’idea di creare una comunità scientifica…

Esatto, una comunità dove le persone che guidano il settore siano scienziati e non qualcuno di esterno che non ha idea di come funzioni il mondo della ricerca scientifica e che cerca di rafforzare il dogma secondo il quale creando gruppi di ricercatori si risolverà il problema delle celle solari. È molto più probabile che non sia così e che invece sarà qualcun altro a farlo, qualcuno al di fuori di quella particolare area di ricerca, che con delle osservazioni o esperimenti nel suo settore arriverà a pensare ad alcune applicazioni nell'ambito delle celle solari. Una delle mie aziende (e non l'avremmo mai creduto possibile) sta lavorando a un modo rivoluzionario di estrarre l’oro; una scoperta del tutto casuale, avvenuta grazie alle ciclodestrine, ottenute dall’amido: grazie a queste sostanze vorremmo sostituire il cianuro, un agente chimico pericoloso sia per l’uomo che per l’ambiente e sul quale è basata l’83% dell’estrazione mondiale di oro.

 

Qual era il suo sogno quando ha cominciato il suo lavoro sulle macchine molecolari?

Sono passati circa 25 anni prima che iniziassi effettivamente a lavorare alle macchine molecolari, per cui è stato un processo lento, molto duro all’inizio. Posso darvene un’idea dicendovi che era così difficile che ho lasciato il mondo accademico, ho lavorato nel settore industriale, in un laboratorio aziendale di alto livello presso le ICI (Imperial Chemical Industries) a Chester, vicino Liverpool, la città dei Beatles! Ci sono rimasto per tre anni, e lì è cambiato tutto: è stato lì, credeteci o no, che ho scoperto i mattoncini fondamentali per costruire le macchine molecolari, il Diquat e il Paraquat, allora venduti dalle ICI come erbicidi. Vedete, non avrei mai immaginato all’inizio della mia carriera accademica che proprio quando sarei andato a lavorare per l'industria avrei scovato le componenti fondamentali per le macchine molecolari e che sarebbero state dei diserbanti! Direi che è … bizzarro!

 

Cosa rende un ricercatore eleggibile per il premio Nobel?

Il premio viene assegnato dal 1901, e credo possiate facilmente pensare a molti nomi di chimici che nel tempo sono stati esclusi. Un ricercatore che viene spesso menzionato è Mendeleev, che ha introdotto la struttura della tavola periodica, ma per qualche ragione è stato ignorato. Un altro nome famoso è quello dell’americano Lewis, i cui lavori a partire dagli anni ’20 hanno permesso di capire meglio come gli atomi si combinino per formare molecole. Capita spesso che ci siano degli esclusi. Non fu Ingle che per primo propose il meccanismo delle SN2? [Sostituzione Nucleofila Bimolecolare, uno dei meccanismi con cui alcune reazioni chimiche possono avvenire, N.d.R.] …ma fu Robinson, chimico di Oxford, a ottenere il premio e a fare in modo che Ingle non lo ricevesse. È sempre assurdo quanto la “politica” sia coinvolta. Ma se togliamo tutto ciò, credo si tratti di essere riconosciuti per aver fatto, con un po’ di creatività, qualcosa che… non vorrei dire «qualcosa che non è mai stato fatto» – perché non ho mai visto un “per la prima volta” nella scienza – direi qualcosa che si è portato avanti contro le opinioni del momento. Nel mio caso, come per Sauvage un po’ prima di me, c’era questo legame meccanico: anelli incastrati tra loro (i catenani) o nella forma di un manubrio ginnico con anelli attorno all’asta (i rotaxani). E tutti erano stati menzionati a partire dal 1910 in seminari o congressi; si può vedere che già allora si prendeva in considerazione l’idea di realizzarli. Passarono quasi 50 anni, e nel 1960 venne pubblicato qualcosa in merito sul Journal of American Chemical Society, uno studio su un grande anello di 30 o 32 atomi di carbonio, sul quale poi fare della chimica classica. Ciò che non funzionava in quel caso era che i pezzi non si “piacevano”, per cui la probabilità che l’inserimento e la chiusura del filo avvenissero era attorno all’1%. Vidi questo lavoro, Sauvage ci credette a stento. C’era anche il lavoro di un chimico tedesco, molto trascurato: aveva usato il legame più forte possibile per aggregare i pezzi, ma doveva poi romperlo una volta creati i due anelli, per permettere loro di muoversi liberamente. Si trattava di una sintesi in 22 step, con una resa dell’1% anche in questo caso. Ciò che Sauvage fece fu riconoscere che un metallo di transizione, specificatamente il rame, poteva essere usato per tenere i pezzi vicini e poi farne della chimica convenzionale, convertendoli in anelli e manubri. In seguito, ci siamo liberati del metallo usando semplicemente il tipo di interazioni deboli che sono presenti nel DNA o nelle proteine. Non stavamo pensando di imitare il DNA o le proteine, di questo ce ne siamo accorti dopo, mettendo insieme i pezzi: «Ah, questo sembra proprio quello che avviene nel DNA» e questo vale anche per le proteine in un contesto più artificiale... Beh, spero che questa storia faccia capire che bisogna avere il coraggio di portare avanti qualcosa di cui quasi nessuno si sta occupando...e che è lì ad aspettare che qualcuno ci lavori sopra. E portarla avanti anche quando ti dicono «A che pro?», come quando a me e Sauvage dicevano “Che senso ha, a cosa serve?”. È importante avere la capacità di andare avanti anche quando ti viene detto che ci sono cose migliori da fare.

 

Determinazione e capacità di vedere i problemi da un altro punto di vista, quindi ancora creatività…

Sì, e spesso dico ai miei studenti di andare a leggersi qualche vecchio libro e scovare i casi nei quali i chimici, magari qualche scienziato tedesco, hanno dovuto bloccarsi perché non avevano le tecniche per fare certe scoperte cento anni fa – certo, trattandosi dei tedeschi, sarebbero stati in grado di farlo ugualmente, ma è chiaro ciò che intendo dire! Nei vecchi libri andrei in cerca di cose come «Oh, qui c’è un commento riguardo a qualcosa che la persona che ha scritto questo libro, a quel tempo, non ha capito» e che, se riprese in mano, ripetendo gli esperimenti, potrebbero aprire molte porte. La serendipità è un fattore molto importante!

 

C’è mai stato un caso, in tutta la sua esperienza, in cui da un grande errore è sorta invece una grande opportunità? Un risultato all’inizio considerato come qualcosa di totalmente errato, ma che ha poi, ad un’analisi più approfondita, ha rivelato un intero mondo di possibilità?

La mia seconda startup sta lavorando a dei nuovi materiali altamente porosi, accoppiati a ciclodestrine, e stavamo cercando di fare qualcosa noto in letteratura chimica come anelli Borromei [tre anelli concatenati, N.d.R.]. Qui  la difficoltà sta nel fatto che tagliando uno dei tre anelli, gli altri due vengono distrutti. Ci siamo riusciti nel 2004, usando tre anelli tutti uguali, ma prima uno dei miei studenti ci stava provando con due anelli uguali e uno diverso. La sintesi fallì, e ottenemmo questo metal-organic framework poroso, fatto di carboidrati e potassio, che attualmente viene venduto come crema anti-invecchiamento in ambito cosmetico, e ci sarebbe modo di utilizzarlo per prodotti per la casa, per usi alimentari, o in ambito farmaceutico, forse pure in ambito petrolchimico. Tante potenziali applicazioni, tutte derivanti da una sintesi fallita, il cui risultato fu questo regalo inaspettato: l’unico metal-organic framework commestibile al mondo. Per questo dico che finanziando la ricerca di base la società e i governi otterrebbero in cambio molto più di quanto stanno ottenendo al momento, secondo il mio sincero parere; e questo è perché la maggior parte delle nostre scoperte avviene in questo modo, e non a partire da un piano predefinito.

 

Riguardo al Nobel del 2016, nel momento in cui è stato annunciato, la comunità scientifica italiana è rimasta molto sorpresa che Vincenzo Balzani non fosse risultato vincitore. Cosa pensa che manchi alla ricerca italiana per essere riconosciuta a pieno e globalmente come una ricerca di alto livello?

Il problema lì è stata l’assenza di pubblicizzazione. In Europa, e ancora di più in Italia, le persone non si sponsorizzano a vicenda; negli USA è l’opposto, è tutto incentrato sulla pubblicizzazione. Quando incontrai Donald Cram, che vinse il premio negli anni ’70, mi disse «Questa è una società guidata da vecchi modi di fare»: se qualcuno vuole nominarti per un premio (è il loro modo di fare), semplicemente si scrive da sé la nomination; ne rimasi molto sorpreso e lui mi disse «Tu sai che lavori meglio di chiunque altro». Gli europei non sono così e in una competizione contro gli americani, i giapponesi, o i cinesi (che stanno crescendo rapidamente, rimodellando il loro sistema sulla base di quello americano) rimangono indietro perché non si supportano a vicenda. Lo si vede anche nelle citazioni, in America è tutto incentrato sul pubblicizzarsi a vicenda: si parte dai dipartimenti, dalle università, si continua nelle città e poi in tutta la nazione; e, non soddisfatti, vanno alla ricerca di altre persone in altre nazioni. Hanno capito il meccanismo per vincere dei premi. E gli italiani devono imparare a farlo! Questo è mancato da Bologna, la promozione da parte del mondo accademico: è troppo tardi per uscirsene dicendo «Era meritevole!», come fa la stampa italiana adesso. Certo che lo era! Ma il problema, alla radice, era nei dipartimenti, nell’Università di Bologna, nella nazione. Si tratta di una grande lezione che serve a voi giovani italiani, no? E mettersi in mostra non è una cosa sbagliata. Non significa diventare pieni di sé e arroganti, c’è una via di mezzo.

 

Pensa sia qualcosa che può essere fatto con stage, tirocini in grandi Università, diventando parte di una rete di ricercatori?

Anche! Il mio, ad esempio, è stato il caso di qualcuno che si è mosso molto molto velocemente da un posto all’altro, anche se all'epoca non era "normale" farlo. Negli anni ’70 quasi nessuno andava dall’Inghilterra in altre nazioni per studiare (o, nel caso di professori, per delle conferenze). I miei colleghi continuavano a dirmi «Non sono andato a Vancouver perché l’Università non mi ha finanziato», e io rispondevo «Io invece ci andrò, anche se l’Università non mi ha finanziato» e avevo anche una famiglia. Credo di essere stato influenzato dal mio background familiare: sono stato cresciuto in una fattoria, con la loro attività i miei genitori dovevano riuscire a vendere abbastanza per riuscire a pagare l’affitto con i loro guadagni; sono stato cresciuto in questo tipo di realtà, una realtà dura, nella quale devi riuscire a cavartela da solo. Penso che anche per la maggior parte degli italiani questa sia una questione istintiva, avete questo spirito di sopravvivenza, nelle vostre botteghe e nei vostri bar, dovete solamente promuoverlo a livello nazionale e negli altri Paesi. Quando ho avuto la possibilità di andare in America, l’ho colta subito, era quello che volevo, perché sentivo che era il posto dove c'era più libertà e incoraggiamento nel diventare bravi in qualcosa; in America, se sei bravo, le persone ti aiutano, non si sentono spaventate e non sentono il bisogno di doverti ostacolare nel tuo lavoro. Mi ricordo di quando una volta, alla UCL, andai in dipartimento alle 8 di mattina, di domenica; l’avessi fatto a Birmingham, in Inghilterra, mi avrebbero detto «Cosa cerca di dimostrare? Dovrebbe essere a casa, con la sua famiglia». Lì invece una collega, arrivata nello stesso momento, mi disse: «Immagino tu abbia molto lavoro da fare oggi, Fraser!»; si tratta di unione, del non vergognarsi di agire in una maniera opposta alla nostra mentalità e alla nostra cultura.

 

Le piace ancora andare in laboratorio?

Oh, certo! è una droga! Mi diverto come quando avevo 22 o 23 anni!

 

 

Per saperne di più:

D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di Biochimica di Lehninger , Zanichelli, 6^ ed., 2014.

L. Cerruti, Bella e potente. La Chimica dagli inizi del Novecento ai giorni nostri , Editori Riuniti, 2016.

V. Balzani, M. Gómez-López, J.F. Stoddart, Molecular machines , Accounts of Chemicial Research, 1998, 31, 405-414.

P.L. Anelli, N. Spencer, J.F. Stoddart, A molecular shuttle , Journal of American Chemical Society, 1991, 113, 5131-5133.

V. Balzani, A. Credi, F.M. Raymo, J.F. Stoddart, Artificial molecular machines, Angewandte Chemie International Edition, 2000, 39, 3348-3391.

 

Foto di copertina da Wikimedia commons e scattata da Bengt Nyman; per l'attribuzione si veda qui.
Si ringrazia Sir James Fraser Stoddart per la gentile concessione dell'immagine presente all'interno dell'articolo.

Si ringrazia Sir James Fraser Stoddart per la gentile concessione delle immagini.


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